Таким образом, немногочисленность и разноречивость данных по использованию метформина у больных с различными типами инсулиновых ответов, наряду с необходимостью совершенствования дифференцированных подходов к терапии СПКЯ явились основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования – оценка клинико–лабораторной эффективности применения метформина у больных с СПКЯ в зависимости от наличия или отсутствия у них ГИ.
Материал и методы
В исследование было включено 58 больных (средний возраст – 25,0±1,0 лет, ИМТ– 26,0±0,7 кг/м2) с СПКЯ, которые в течение 6 месяцев получали метформин (Сиофор–500, «Berlin–Chemie AG» Германия) по 500 мг 3 раза в сутки. В зависимости от характера секреции инсулина были сформированы 2 группы: в 1–ю была включена 31 больная (средний возраст – 23,9±0,9 лет, ИМТ 29,3±0,9 кг/м2) с ГИ, во 2–ю – 27 больных (средний возраст – 26,2±1,2 лет, ИМТ 22,7±0,8 кг/м2) с нормоинсулинемией (НИ).
Клинические признаки андрогенизации были отмечены у 28 (90,3%) больных 1–й группы и у 22 (81,5%) 2–й группы; среднее значение гирсутного числа по шкале Ферримана–Голлвея составило 15,3±0,7 и 12,9±0,8.
Нарушение функции яичников было диагностировано у всех пациенток. У 12,9% больных 1–й группы и у 11,1% больных 2–й группы была выявлена ановуляция на фоне регулярного ритма менструации, соответственно у 77,4 и 70,4% – олигоменорея, у 16,1 и у 11,1% – аменорея.
Средняя длительность нарушений менструального цикла составила 8,5±1,2 лет в 1–й группе и 7,7±1,3 лет во 2–й группе. Из числа обследованных 27 (87,1%) больных в 1–й группе и 18 (66,7%) больных во 2–й группе были заинтересованы в беременности.
Все пациентки, включенные в исследование, в течение предыдущих 3 месяцев не получали гормонотерапию. Нарушений функции печени по данным анамнеза, УЗИ и биохимического обследования не обнаружено ни у одной больной.
Клинико–лабораторное обследование проводилось исходно, через 3 и 6 месяцев от начала терапии (исключение составили больные, у которых на фоне лечения наступила беременность). Гормональное обследование проводилось на 2–3 день самостоятельного или индуцированного менструального цикла. Концентрацию ЛГ, ФСГ, соматотропного гормона (СТГ), тестостерона (Т), эстрадиола (Э2), тестостерон–эстрадиол связывающего глобулина (ТЭСГ), 17–оксипрогестерона (17–ОН), дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС) в сыворотке крови определяли радиоиммунными методами с использованием тест–систем «Immunotech» (Чехия) или ИБОХ (Беларусь), концентрацию андростендиона (А) – иммуноферментным методом с использованием стандартных тест–систем «Diagnostics Biohem Canada Inc.» (Канада).
Исследование содержания ИРИ проводилось методом IRMA, c использованием тест–систем ИБОХ (Беларусь), в соответствии с прилагаемыми к ним инструкциям. Оценка характера секреции ИРИ осуществлялась на фоне 2–часового перорального ГТТ. Концентрация ИРИ определялась натощак и каждые 30 минут в течение последующих 2 часов исследования. Количественная оценка гликемических и инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку проводилась расчетным путем по величинам молярных площадей (S) под соответствующими секреторными кривыми, рассчитанными по трапецевидному правилу. Уровни исходного ИРИ, превышающие 25 мкЕД/мл, расценивались, как проявление тощаковой гиперинсулинемии, а значения величины молярной площади под кривой ИРИ, превышающие 100 мкЕД/мл х 120 мин, как гиперсекреторный тип ответа на введение естественного стимулятора. Расчет индексов ИР производился по формулам: HOMA=инсулин 00(мкЕД/мл) х глюкоза 00 (ммоль/л)/22,5, где показатель > 3 указывает на ИР; CARO=глюкоза 00(мг/дл)/ инсулин 00 (мкЕД/мл), где показатель 4,5 указывает на ИР.
Результаты исследования
Данные, представленные в таблице 1, свидетельствуют о значительном уменьшении ИР на фоне лечения у больных с ГИ и СПКЯ.
Так, индекс Homa достоверно уменьшился после 3–х (p<0,05) и особенно после 6 месяцев применения Сиофора. К концу курса терапии индекс Homa в целом понизился в 1,8 раза, индекс Caro – увеличился в 2,1 раза (p<0,05). У больных с НИ также наблюдалось улучшение тканевой чувствительности к инсулину, хотя и не столь выраженное: средний показатель индекса Homa уменьшился лишь на 17,6% (p<0,05), изменений индекса Caro выявлено не было (p>0,05). На фоне лечения в обеих группах отмечено существенное уменьшение как базального уровня ИРИ, так и инсулиновых ответов на ГТТ. Однако если в 1–й группе это снижение составило 45,3 и 45,6%, то во 2–й группе – 20,0 и 13,3% (p<0,05).
Анализ результатов лечения указывает на отсутствие достоверных различий между группами по средним уровням тощаковой глюкозы и гликемическим ответам на нагрузочный тест (табл. 1) как до лечения, так и после 6 месяцев, за которые концентрация глюкозы в сыворотке крови не изменилась.
Мониторинг гормональных параметров показал, что средние уровни ЛГ и ФСГ у больных с ГИ не претерпели существенных изменений, тогда как у больных с НИ после 6 месяцев приема Сиофора средний уровень ЛГ и индекс ЛГ/ФСГ уменьшились в 1,4 раза (p<0,05) (табл. 2). Обратная ситуация наблюдалась в отношении сывороточного уровня СТГ: у больных с ГИ он был исходно низким и увеличился в 4,3 раза после 6 месяцев терапии, у больных с НИ исходные уровни СТГ были в пределах нормативных значений и достоверно не изменились на фоне лечения. Отрицательные корреляции СТГ с ИРИ и с S ИРИ (r=–0,293 и r=–0,339, p<0,05) подтверждают наличие взаимосвязи этих показателей.
Как видно из данных, представленных в таблице 2, при первичном обследовании средние уровни Т и А оказались достоверно более высокими у больных с ГИ, чем с НИ. На фоне приема Сиофора уровни андрогенов в обеих группах достоверно снизились. У больных с ГИ содержание Т в сыворотке крови уменьшилось в среднем на 31,0%, А – на 41,8% (p<0,05), у больных с НИ – на 18,8 и на 26,7% соответственно (p<0,05). Несмотря на положительную динамику, у 16,1% больных в 1–й группе и у 11,1% во 2–й группе уровни андрогенов не достигли нормативных значений. Наряду со снижением секреции андрогенов 6–месячный курс терапии Сиофором способствовал повышению среднего показателя ТЭСГ, который у больных 1–й группы увеличился в 1,7 раза, у больных 2–й группы – в 1,4 раза (p<0,05). Эти изменения закономерно привели к снижению САИ (в 2,5 раза в 1–й группе и в 1,6 раза – во 2–й) и СЭИ (соответственно в 2,2 и 1,2 раза) (p>0,05).
Клиническая эффективность терапии Сиофором, оцениваемая по восстановлению ритма менструаций, была достигнута примерно у каждой 2–й из пролеченных больных, независимо от наличия или отсутствия у них ГИ (рис. 1). Примерно с одинаковой частотой отмечены овуляторные циклы (45,2% – в 1–й группе и 37,0% – во 2–й группе) и наступление беременности (у 33,3 и 27,8%).
На фоне проведенной терапии у 21 (36,2%) больной отмечено снижение массы тела от 1,5 кг до 6 кг (в среднем 2,6±0,5 кг). Значительного улучшения клинических признаков ГА не наблюдалось, средний показатель ГЧ в обеих группах значительно не изменился и составил в 1–й группе 14,8±0,7, во 2–й – 12,7±0,7. На фоне приема Сиофора (в первую неделю) жалобы на тошноту, метеоризм и диарею предъявляли 8 (13,8%) больных, что, однако, не явилось причиной отказа от лечения.
Обсуждение
СПКЯ встречается у 5–10% [2,8], а по некоторым данным, у 13% [17] женщин репродуктивного возраста. Несмотря на высокую частоту распространенности и всестороннее изучение патогенетических основ СПКЯ, способствующих совершенствованию фармакотерапии данного заболевания, до настоящего времени проблема выбора метода лечения остается чрезвычайно актуальной. Традиционная терапия больных с СПКЯ, включающая применение КОК, прогестагенов или индукторов овуляции, не всегда способна восстановить ритм менструаций и фертильность. Более того, в ряде случаев отмечается усугубление метаболических нарушений, коррекция которых необходима как с целью профилактики отдаленных последствий, так и для предотвращения ранних потерь беременностей, гестационного диабета, гестозов. Открытие взаимосвязи ИР и ГИ с развитием СПКЯ позволило с новых позиций, путем применения инсулиносенситайзеров, подойти к терапии данного заболевания. Десятилетний опыт применения метформина у больных СПКЯ доказал его высокую эффективность у больных с нарушением чувствительности и секреции инсулина. Результаты научных работ о его эффективности у больных без ГИ носят противоречивый характер, что инициировало проведение исследования по сравнительной оценке действия препарата у больных с СПКЯ при гипер– и нормоинсулинемии.
Результаты проведенной работы согласуются с большинством исследований, в которых было показано улучшение чувствительности к инсулину у больных с СПКЯ и ГИ на фоне терапии метформином [9,26,30]. Согласно полученным данным 6–месячный курс терапии Сиофором способствовал уменьшению индекса Homa в 1,8 раз и увеличению индекса Caro в 2,1 раза, что закономерно отразилось в снижении как базальной секреции ИРИ (на 45,3%), так стимулированной гликемической нагрузкой (на 45,6%). У больных с НИ лечение Сиофором также привело к достоверному, хотя и в 2–3 раза менее выраженному, уменьшению базального и стимулированного уровня ИРИ (на 20,0% и на 13,3%). Сходные результаты представили в своей работе Baillargeon и соавт. [4]. Возможные пути реализации подобного эффекта Сиофора рассматриваются с нескольких позиций: во–первых, путем подавления глюконеогенеза в печени, улучшения ее чувствительности к инсулину, вследствие чего возможно снижение секреции ИРИ независимо от исходной тканевой ИР; во–вторых, путем непосредственного влияния препарата на резистентность тканей к инсулину [18].
На фоне терапии Сиофором средние уровни тощаковой глюкозы и гликемических ответов на глюкозную нагрузку достоверно не изменились в обеих группах. При этом не было ни одного случая развития гипогликемической реакции. Более того, имеются данные о том, что Сиофор не только повышает чувствительность тканей к инсулину, но и, действуя на b–клетки поджелудочной железы, исправляет дефекты его секреции у пациентов с НТГ [1].
Согласно полученным данным, 6–месячный курс терапии Сиофором оказывал неоднозначное влияние на гормональные параметры у больных с гипер– и нормоинсулинемией, что в определенной степени связано с различиями исходного гормонального фона. Так, в группе больных с НИ исходные уровни ЛГ были выше, чем в группе с ГИ – это подтверждает данные о том, что ГИ часто сочетается с нормальными показателями ЛГ у больных с СПКЯ [5]. Несмотря на более выраженное снижение ИРИ у больных с ГИ, существенных изменений уровня ЛГ после 6 месяцев приема Сиофора в этой группе не отмечено, тогда как у больных с НИ этот показатель достоверно снизился и уже не отличался от такового у больных с ГИ. Приведенные данные позволяют предположить, что снижение уровня ЛГ не зависит от степени выраженности изменений секреции и чувствительности к инсулину и свидетельствуют о наличии иного механизма реализации данного действия. Сходные данные обнаружил в своей работе Ulloa–Aguirre [27], тогда как в других исследованиях данная закономерность не была выявлена [12,13].
Полученные в работе данные указывают на тесную взаимосвязь ИРИ и СТГ, которая проявлялась исходно более низкими показателями СТГ у больных с ГИ, повышением СТГ в 4,3 раза после коррекции ГИ, а также отрицательными корреляциями СТГ с ИРИ и с S ИРИ (r=–0,293 и r=–0,339, p<0,05). У больных с НИ исходные уровни СТГ оказались более высокими и существенно не изменились на фоне терапии.
Известно, что в развитии яичниковой ГА при СПКЯ приоритетная роль отводится ГИ [9,26]. Действительно, согласно полученным данным у больных с ГИ исходные уровни андрогенов (Т и А) были выше, чем у больных с НИ, и более значительно снижались после терапии Сиофором. Так, средний уровень Т уменьшился на 31,0%, А – на 41,8%, в то время как у больных с НИ данные изменения составили 18,8 и 26,7%. Нормализацию уровней Т и А, сочетающуюся со снижением содержания ИРИ, связывают с уменьшением стимулирующего влияния ИРИ на ферментативную активность клеток яичника, в частности, на цитохром Р–450 [22]. Антиандрогенное влияние Сиофора у больных с СПКЯ при НИ объясняют с разных позиций [4,23]:
– возможно, больные имеют нарушение чувствительности к инсулину и субклиническую ГИ, которые не выявляются использующимися в клинической практике методами определения ИР;
– инсулин стимулирует синтез андрогенов в яичниках даже при отсутствии ГИ – за счет гиперчувствительности ткани яичников к его действию;
– не исключено прямое влияние Сиофора на стероидогенез в яичниках, независимое от уровня инсулина. Это подтверждают данные о снижении продукции андрогенов в опухолевых тека–клетках человека после введения метформина [3].
Полученные в работе данные о снижении уровня ИРИ у больных с НИ дают основание объяснить уменьшение ГА частично и за счет этого механизма. С другой стороны, известно, что секреция андрогенов в яичниках регулируется ЛГ. Комбинированное снижение биосинтеза андрогенов за счет подавления ЛГ инсулином и его прямого влияния на яичник было продемонстрировано Veldhuis [29] на культуре клеток и Mitwally [20] в экспериментах на животных. Таким образом, снижение уровня ЛГ у больных с НИ также может в определенной степени способствовать ингибированию синтеза андрогенов.
У больных с СПКЯ степень выраженности ГА возрастает и за счет увеличения свободных фракций андрогенов в результате ингибирования инсулином синтеза ТЭСГ в печени [16, 25]. Результаты проведенной работы демонстрируют значительное повышение данного показателя на фоне уменьшения уровня ИРИ. Так, у больных с ГИ средний уровень ТЭСГ увеличился в 1,7 раз, что сопровождалось закономерным уменьшением андрогенного потенциала крови в 2,5 раз. У больных с НИ снижение секреции ИРИ было не столь существенным, средний показатель ТЭСГ повысился лишь в 1,4 раза, а САИ – в 1,6 раза.
Полученные данные согласуются с рядом исследований, демонстрирующих, что коррекция ГИ и яичниковой ГА способствует нормализации ритма менструаций и восстановлению фертильности [25,30]. В ряде научных публикаций указывается, что лечение эффективно лишь у больных с ГИ [10,24], в связи с этим делается заключение о том, что ИР и ГИ являются маркерами клинической эффективности терапии. Полученные данные не позволили выявить зависимость восстановления ритма менструаций от наличия или отсутствия исходной ГИ и ИР. Лечение Сиофором оказалось в равной степени эффективным как у больных с ГИ (61,3%), так и с НИ (55,6%). У каждой 2–3–й (45,2% и 37,0%) из пролеченных больных восстановилась овуляция, у каждой 3–4–й (33,3% и 27,8%) – наступила беременность. Подобные результаты были опубликованы Liu и коллегами [19], которые отметили восстановление овуляции на фоне лечения у 48,8% больных с ГИ и у 44,7% больных с НИ.
Таким образом, шестимесячный курс терапии Сиофором корригирует гормональные нарушения у больных с СПКЯ как с ГИ, так и с НИ. Достаточно высокая эффективность терапии, проявляющаяся нормализацией функции яичников и восстановлением фертильности, и безопасность, доказанная отсутствием гипогликемических реакций, дают основание рекомендовать Сиофор для лечения больных с СПКЯ и ановуляторным бесплодием независимо от наличия или отсутствия ГИ.
Литература
1. Ahren B. et al. Improved meal–related beta–cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase–IV inhibitor vildagliptin in metformin–treated patients with type 2 diabetes over 1 year. / Diabetes Care.– 2005.–Vol.28., N 8. – p.1936–1940. 157
2. Asuncion M.J. et al. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. / Clin Endocrinol Metab.–2000.– Vol.85., N 7.– p.2434– 2438.
3. Attia G.R. et al. Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells. / Fertil Steril.–2001.– Vol.76., N 3.– p.517–524.
4. Baillargeon J.P. et al. Effects of metformin and rosiglitazone, alone and in combination, in nonobese women with polycystic ovary syndrome and normal indices of insulin sensitivity. / Fertil Steril.–2004.–Vol.82., N 4.– p.893–990.
5. Banaszewska B. et al. Incidence of elevated LH/FSH ratio in polycystic ovary syndrome women with normo– and hyperinsulinemia. / Rocz Akad Med Bialymst.–2003.– Vol.48.–p.131–134.
6. Burghen G.A. et al. Correlation of hyperandrogenism with hiperinsulinism in polycystic ovarian disease. / J Clin Endocrinol Metab.–1980.– Vol.50., N 1.– p.113–116.
7. Carmina E., Lobo R.A. Does metformin induce ovulation in normoandrogenic ovulatory women / Am J Obstet Gynecol.–2004.–Vol.191., N 5.– p.1580–1584.
8. Diamani– Kandarakis E. et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. / J Clin. Endocrinol. Metab.–1999.– Vol.84., N 11.– p.4006–4011.
9. Ehrmann D.A. et al. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. / J Clin Endocrinol Metab.–1997.–Vol. 82., N 2.– p.24–30.
10. Eisenhardt S.J. et al. Early effects of metformin in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective randomized double–blind placebo–controlled trial. / Clin Endocrinol Metab.–2006.– Vol.91., N 3.– p.946–952.
11. Elkind–Hirsch K.E. et al. Androgen responses to acutely increased endogenous insulin levels in hyperandrogenic and normally cycling women. / Fertil Steril.–1991.– Vol. 55., N 3.– p.486–491.
12. Garmes H.M. et al. Endocrine–vetabolic effects of the treatment with pioglitazonein obese patients with polycystic ovary syndrome. / Gynecol Endocrinol.–2005.– Vol.21., N 6.– p.317–323. 139
13. Genazzani A.D. et al. Metformin administration modulates and restores luteinizing hormone spontaneous episodic secretion and ovarian function in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. / Fertil Steril.–2004.– Vol. 81., N 1.– p.114–119. 13
14. Glueck C. et al. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. / Hum Reprod.–2002.– Vol.17., N 11.– p.2858–2864.
15. Glueck C.J. et al. Treatment of polycystic ovary syndrome with insulin–lowering agents. / Expert Opin Pharmacother.–2002.– Vol.3., N 8.– p.1177–1189.
16. Glueck G.J. et al. Pioglitazone and metformin in obese women with polycystic ovary syndrome not optimally responsive to metformin. / Hum Reprod.–2003.– Vol.18., N 8.– p.1618–1625.
17. Goodarzi M.O. et al. Polycystic ovary syndrome in Mexican–Americans: prevalence and association with the severity of insulin resistance. / Fertil Steril. – 2005. – Vol.84, N 3.– p.766–769.
18. Hundal R.S. et al. Mechanism by which metformin reduces glucose prodactin in type 2 diabetes. / Diabetes.–2000.– Vol.49., N 12.–p.2063–2069. 215
19. Liu K.E. et al. Use of metformin for ovulation induction in women who have polycystic ovary syndrome with or without evidence of insulin resistance. / J Obstet Gynaecol Can.–2006.–Vol.28., N 7. – p.595–599.
20. Mitwally M.F. et al. Troglitazone: a possible modulator of ovarian steroidogenesis. / J Soc Gynecol Investig.–2002.– Vol.9., N 3.– p.163–167.
21. Morin–Papunen L. et al. Metformin versus ethinyl estradiol–cyproterone acetate in the treatment of nonobese women with polycystic ovary syndrome: a randomized study. / J Clin Endocrinol Metab.–2003.– Vol.88., N 1.– p.148–156.
22. Nestler J.E. et al. Decreases in ovarian P450c17 activity and serum free testosterone after reduction in insulin secretion in women with polycystic ovary syndrome. / N Engl J Med. 1996.– Vol.29;335., N 9.– p.617–623.
23. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450cl7 activity and serum androgens. / J Clin Endocrinol Metab.–1997.– Vol.82.– p.4075–4079.
24. Onalan G. et al. Predictive value of glucose–insulin ratio in PCOS and profile of women who benefit from metformin therapy: Obese, lean, hyper or normoinsulinemic / Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005.– Vol.1;123., N 2.– p.204–211.
25. Romualdi D. et al. Selective effects of pioglitazone on insulin and androgen abnormalities in normo– and hyperinsulinaemic obese patients with polycystic ovary syndrome. / Hum reprod.–2003.– Vol.18., N 6.–p. 1210–1218.
26. Sepilian V., Nagamani M.J. Effects of rosiglitazone in obese women with polycystic ovary syndrome and severe insulin resistance. / J Clin Endocrinol Metab.–2005.– Vol.90., N 1.– p.60–65.
27. Ulloa–Aguirre A. et al. Effects of metformin on inappropriate LH release in women with polycystic ovarian syndrome and insulin resistance. / Reprod Biomed Online.– 2006.– Vol.12., N 6. – p.669–683.
28. Velazquez E.M. et al. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. / Metabolism.–1994.–Vol.43., N 5. – p.647–654.
29. Veldhuis J.D. et al. Troglitazone, an insulin–sensitizing thiazolidinedione, represses combined stimulation by LH and insulin of de novo androgen biosynthesis by thecal cells in vitro. / J Clin Endocrinol Metab.–2002.– Vol.87., N 3.– p.1129–1133.
30. Zheng Z. et al. Effect of rosiglitazone on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. / Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.–2002.– Vol.37., N 5.– p.271–273.
