Молекулярно-генетические предикторы перинатальных осложнений гестационного сахарного диабета у беременных после применения вспомогательных репродуктивных технологий

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Молекулярно-генетические предикторы перинатальных осложнений гестационного сахарного диабета у беременных после применения вспомогательных репродуктивных технологий

string(5) "77674"

Гинекология Акушерство

248

29 февраля 2024

ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России, Екатеринбург, Россия

Цель исследования: оценить влияние носительства полиморфизмов генов липидного и углеводного обмена, тонуса сосудов и ангиогенеза на развитие осложнений гестационного сахарного диабета (ГСД) у пациенток с беременностью, наступившей в результате применения программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Материал и методы: проведено сплошное когортное исследование. Основная группа (n=123), которую составили беременные после применения программ ВРТ с ГСД, была разделена на 2 подгруппы: 1А — беременные с перинатальными осложнениями (n=76); 1Б — беременные без перинатальных осложнений (n=47). В группу сравнения (n=105) вошли пациентки с беременностью, наступившей в результате ВРТ, без ГСД. Среди перинатальных осложнений, анализируемых в исследовании, были преэклампсия, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, малый размер плода для гестационного срока. Молекулярно-генетическое исследование проводилось методом аллель-специфичной ПЦР в режиме реального времени. Изучали полиморфизмы генов PPARG (Pro12Ala C>G), TCF7L2 (IVS3 C>T), ApoB Pro2739leu G>A, VEGF-A: -634 G>C, eNOS Glu298Asp G894T G>T.

Результаты исследования: установлено, что носительство полиморфного аллеля Pro12Pro гена PPARG (Pro12Ala C>G) ассоциировано с риском развития ГСД у пациенток после ВРТ (отношение шансов (ОШ) 2,451, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,60–3,746, p=0,001). Напротив, аллель AlaP12Ala гена PPARG обладает протективным эффектом в отношении данных рисков (ОШ 0,408, 95% ДИ 0,267–0,623, p=0,001). Отмечено, что носительство генотипа TCF7L2 IVS3 TT ассоциировано с риском развития ГСД у пациенток после ВРТ (ОШ 3,795, 95% ДИ 1,482–9,720, p=0,004). Носительство генотипа СС гена VEGF-A -634 G>C (ОШ 3,607, 95% ДИ 1,084–5,218, р<0,05) и рецессивной гомозиготы TT гена eNOS 894 G>Т (ОШ 2,637, 95% ДИ 1,033–6,374, р<0,05) ассоциировано с риском развития перинатальных осложнений ГСД у пациенток после ВРТ.

Заключение: поиск генетических детерминант ГСД, ассоциированного с перинатальными осложнениями, важен для определения группы высокого риска на этапе подготовки к проведению программ ВРТ и на ранних сроках беременности. Раннее выявление пациенток группы риска позволит проводить эффективные профилактические мероприятия перед вступлением в программу, объективно анализировать клинические признаки прогрессирования заболевания, своевременно проводить коррекцию нарушений углеводного обмена для улучшения перинатальных исходов.

Ключевые слова: вспомогательные репродуктивные технологии, гестационный сахарный диабет, перинатальные осложнения, полиморфизм генов липидного и углеводного обмена, полиморфизм генов — регуляторов ангиогенеза и тонуса сосудов.

O.A. Melkozerova, A.V. Murzin, T.B. Tretyakova, E.G. Deryabina

Ural Research Institute for Maternal and Infant Health, Yekaterinburg, Russian Federation

Aim: to assess the impact of carrying polymorphisms of genes related to lipid and carbohydrate metabolism, vascular tone, and angiogenesis on the complications development related to gestational diabetes mellitus (GDM) in patients with pregnancies resulting from the use of assisted reproductive technology (ART).

Patients and Methods: a comprehensive cohort study was conducted. The main group (n=123), comprised of pregnant patients after the use of ART with GDM, was divided into 2 subgroups: 1A — pregnant women with perinatal complications (n=76); 1B — pregnant women without perinatal complications (n=47). The comparison group (n=105) included patients with pregnancies resulting from ART, without GDM. The perinatal complications analyzed in the study included preeclampsia, placental insufficiency, fetal growth retardation, and small for gestational age. Molecular genetic testing was conducted using allele-specific real-time PCR. Polymorphisms of the PPARG (Pro12Ala C>G), TCF7L2 (IVS3 C>T), ApoB Pro2739leu G>A, VEGF-A: -634 G>C, eNOS Glu298Asp G894T G>T genes were studied.

Results: carrying the polymorphic Pro12Pro allele of the PPARG gene (Pro12Ala C>G) was associated with an increased risk of developing GDM in patients after ART (odds ratio (OR) 2.451, 95% confidence interval (CI) 1.60–3.746, p=0.001). Conversely, the AlaP12Ala allele of the PPARG gene has a protective effect against these risks (OR 0.408, 95% CI 0.267–0.623, p=0.001). It was noted that carrying the TCF7L2 IVS3 TT genotype was associated with an increased risk of developing GDM in patients after ART (OR 3.795, 95% CI 1.482–9.720, p=0.004). Carrying the CC genotype of the VEGF-A -634 G>C gene (OR 3.607, 95% CI 1.084–5.218, p<0.05), as well as the recessive homozygous TT genotype of the eNOS 894 G>T gene (OR 2.637, 95% CI 1.033–6.374; p<0.05), was associated with an increased risk of developing perinatal complications of GDM in patients after ART.

Conclusion: identifying genetic determinants of GDM associated with perinatal complications is important for determining the high-risk group at the stage of ART preparation and early pregnancy. Early identification of high-risk patients will allow for effective preventive measures before entry into the program, and for objective analysis of the clinical signs concerning the disease progression, as well as timely correction of carbohydrate metabolism disorders to improve perinatal outcomes.

Keywords: ART, gestational diabetes, perinatal complications, gene polymorphisms related to lipid and carbohydrate metabolism, gene polymorphisms — angiogenesis and vascular tone regulators.

For citation: Melkozerova O.A., Murzin A.V., Tretyakova T.B., Deryabina E.G. Molecular-genetic predictors concerning the perinatal complications of gestational diabetes mellitus in pregnant women after assisted reproductive technologies. Russian Journal of Woman and Child Health. 2024;7(1):4–11 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-1-1.

Для цитирования: Мелкозерова О.А., Мурзин А.В., Третьякова Т.Б., Дерябина Е.Г. Молекулярно-генетические предикторы перинатальных осложнений гестационного сахарного диабета у беременных после применения вспомогательных репродуктивных технологий. РМЖ. Мать и дитя. 2024;7(1):4-11. DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-1-1.

Введение

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) стали неотъемлемой частью современной медицины и играют ключевую роль в лечении бесплодия [1]. В многочисленных научных исследованиях подтвержден высокий риск акушерских осложнений при беременности, наступившей после экстракорпорального оплодотворения [2–4].

Результаты, представленные в метаанализах [3, 4], свидетельствуют о значимом повышении риска развития гестационного сахарного диабета (ГСД) при беременности, наступившей после использования ВРТ. При этом ряд авторов полагают, что индуцированная беременность, протекающая на фоне ГСД, значительно чаще осложняется развитием материнских и перинатальных осложнений по сравнению со спонтанно наступившей беременностью [5–7].

Гестационный сахарный диабет — полигенное многофакторное заболевание, триггером реализации которого являются эпигенетические влияния при наличии определенных ассоциаций полиморфизмов генов [2, 8, 9]. Реализация перинатальных осложнений на фоне ГСД детерминирована генетической сетью функционально неблагоприятных полиморфизмов аллелей определенных групп генов [10, 11].

Гены углеводного обмена участвуют в регуляции метаболизма углеводов, являясь ключевым звеном в патогенезе развития нарушений углеводного обмена. Анализ носительства полиморфных вариантов генов — регуляторов липидного и углеводного обмена, эндотелиальной функции и ангиогенеза определяет персонифицированный подход к выявлению пациенток с высоким риском развития перинатальных осложнений, ассоциированных с ГСД, при наступлении беременности после применения программ ВРТ.

Цель исследования: оценить влияние носительства полиморфизмов генов липидного и углеводного обмена, тонуса сосудов и ангиогенеза на развитие осложнений ГСД у пациенток с беременностью, наступившей в результате применения программ ВРТ.

Материал и методы

Проведено сплошное когортное исследование. Основная группа (n=123), которую составили пациентки с беременностью, наступившей в результате применения ВРТ, с ГСД, была разделена на 2 подгруппы: 1А — беременные с перинатальными осложнениями (n=76); 1Б — беременные без перинатальных осложнений (n=47). В группу сравнения (n=105) вошли пациентки с беременностью, наступившей в результате ВРТ, без ГСД. Среди перинатальных осложнений, анализируемых в исследовании, были преэклампсия (ПЭ), плацентарная недостаточность (ПН), реализуемая в виде задержки роста плода, малого размера плода для гестационного срока, макросомии, а также осложнений послеродового периода. Диагноз ГСД устанавливали согласно критериям Российского национального консенсуса по ГСД [7].

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России. У всех женщин до начала исследования было получено добровольное информированное согласие на включение в исследование, обработку и использование биологического материала и персональных данных.

Молекулярно-генетическое исследование полиморфных вариантов генов — регуляторов обмена липидов (ApoB Pro2739leu G>A; rs676210), углеводного обмена (PPARG P12A, C>G; rs180122; IVS3 C>T; rs7903146), регуляторов ангиогенеза (VEGF-A: -634 G>C; rs2010963) и тонуса сосудов (eNOS Glu298Asp G894T G>T; rs1799983) проводили методом аллель-специфичной ПЦР в режиме реального времени. Оценку результатов выполняли с использованием программного обеспечения ДТ-96 (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия).

Статистический анализ выполнен с использованием программы SPSS Statistics, версия 22.0 (IBM Microsoft, США). Для проверки отклонения распределения вероятностей от нормального распределения использовали критерий проверки на симметричность и критерий Шапиро — Уилка. Данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены как Ме [25%; 75%], где Ме — медиана, 25% и 75% — 25-й и 75-й процентили. Для качественных показателей, в том числе частот генотипов и аллелей, статистическую значимость различий определяли с использованием критерия хи-квадрат (χ2). Оценивали отношение шансов (OШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Тест на соответствие распределения генотипов закону Харди — Вайнберга проводили с использованием программы Hardy — Weinberg equilibrium.

Результаты исследования

Пациентки после применения программ ВРТ с беременностью, осложнившейся ГСД, были старше, чем пациентки без ГСД (37 [34; 40] лет против 34 [30; 36,5] лет; р<0,05). У пациенток основной группы индекс массы тела, определенный в I триместре, был значимо выше, чем в группе сравнения: 30,3 [26,0; 32,3] кг/м2 против 26,1 [24,3; 30,0] кг/м2 соответственно (p<0,05).

Пациентки после ВРТ с ГСД значимо чаще страдали заболеваниями сердечно-сосудистой системы (OШ 3,84, 95% ДИ 1,23–11,96, р=0,003), гипотиреозом (OШ 5,53, 95% ДИ 1,42–21,29, р=0,008) и хроническими болезнями мочевыделительной системы (OШ 4,96, 95% ДИ 1,47–16,92, р=0,007). Беременность после ВРТ и на фоне ГСД статистически значимо чаще, чем без ГСД, осложнялась развитием умеренной (ОШ 1,083, 95% ДИ 1,11–77,52, р=0,04) и тяжелой (ОШ 1,038, 95% ДИ 1,08–69,52, р=0,04) ПЭ, формированием макросомии плода (ОШ 6,05, 95% ДИ 1,24–29,541, р=0,023) и развитием послеродового кровотечения (ОШ 9,27, 95% ДИ 1,11–75,21, р=0,016).

Характер распределения аллелей и генотипов по полиморфным вариантам изученных генов — регуляторов обмена липидов, углеводного обмена, ангиогенеза и тонуса сосудов соответствовал закону равновесия Харди — Вайнберга.

Установлено, что гомозиготный вариант гена PPARG P12A СС регистрировалcя статистически значимо чаще у пациенток с беременностью после ВРТ, осложнившейся ГСД (ОШ 2,463, 95% ДИ 1,43–4,25, p=0,002). Минорный гомозиготный вариант генотипа PPARG P12 GG, напротив, значимо снижал риски в отношении ГСД у пациенток после ВРТ (ОШ 0,331, 95% ДИ 0,15–0,72, p=0,004) (табл. 1).

Таблица 1. Частоты полиморфных генотипов исследуемых генов — регуляторов липидного и углеводного обмена, ангио- генеза и тонуса сосудов в группах наблюдения Table 1. Frequencies of polymorphic genotypes in the investigated genes — regulators of lipid and

Установлена ассоциация полиморфного варианта гомозиготного генотипа TCF7L2 IVS3 TT с наличием ГСД у пациенток после ВРТ (ОШ 3,795, 95% ДИ 1,44–9,65, p=0,004) (см. табл. 1).

Распределение частот аллелей по полиморфным локусам исследуемых генов показало, что носительство полиморфного аллеля С в локусе P12A гена PPARG статистически значимо ассоциировано с риском развития ГСД у пациенток после ВРТ (ОШ 2,451, 95% ДИ 1,604–3,746, p=0,001). Напротив, аллель G в локусе P12A гена PPARG обладает защитным эффектом в отношении ГСД у пациенток с беременностью, наступившей в результате ВРТ (ОШ 0,408, 95% ДИ 0,267–0,623, p=0,001). Установлено, что носительство полиморфного аллеля Т в гене TCF7L2 IVS3 ассоциировано с риском развития ГСД у пациенток с беременностью, наступившей после ВРТ (ОШ 2,069, 95% ДИ 1,461–3,521, p=0,002) (табл. 2).

Таблица 2. Частоты полиморфных аллелей исследуемых генов — регуляторов апоптоза и ангиогенеза в группах наблю- дения Table 2. Frequencies of polymorphic alleles in the investigated genes — regulators of apoptosis and angiogenesis in the follow-up groups

С целью определения генетической предрасположенности к формированию перинатальных осложнений на фоне ГСД у пациенток после ВРТ проведен анализ частот полиморфных аллелей и генотипов генов PPARG (P12A C>G), TCF7L2 (IVS3 C>T), ApoB (Pro2739leu G>A), VEGF-A: -634 G>C, eNOS (Glu298Asp G894T G>T) у женщин подгруппы 1А (пациентки с перинатальными осложнениями ГСД) и подгруппы 1Б (пациентки без перинатальных осложнений ГСД).

Среди пациенток подгруппы 1А статистически значимо чаще встречались минорные гомозиготы VEGF-A: -634 CC по полиморфному маркеру VEGF-A: -634 G>C (χ2=4,145, ОШ 3,607, 95% ДИ 1,084–13,218, р=0,042) и минорные гомозиготы eNOS (G894T) TT по полиморфному маркеру eNOS (G894T G>T) (χ2=4,289, ОШ 2,480, 95% ДИ 1,689–6,351, р=0,039) (табл. 3).

Таблица 3. Частоты полиморфных генотипов исследуемых генов — регуляторов липидного и углеводного обмена, ангио- генеза и тонуса сосудов в подгруппах наблюдения у пациенток с ГСД при беременности, наступившей после ВРТ Table 3. Frequencies of polymorphic g

В подгруппе женщин без перинатальных осложнений ГСД после ВРТ, напротив, значимо чаще отмечались генотипы доминантных гомозигот VEGF-A: -634 GG по полиморфному маркеру VEGF-A: -634 G>C (χ2=5,321, р=0,022) и доминантных гомозигот eNOS (G894T) GG по полиморфному маркеру eNOS (G894T G>T) (χ2=4,026, р=0,045) (см. табл. 3).

Анализ распределения аллелей исследуемых генов показал более высокую частоту выявления вариантного аллеля С полиморфного локуса VEGF-A: -634 G>C у женщин подгруппы 1А (χ2=8,058, ОШ 2,535, 95% ДИ 1,34–4,778, р=0,004) (табл. 4).

Таблица 4. Частоты полиморфных аллелей исследуемых генов — регуляторов липидного и углеводного обмена, ангио- генеза и тонуса сосудов в подгруппах наблюдения у пациенток с ГСД при беременности, наступившей после ВРТ Table 4. Frequencies of polymorphic all

Такая же тенденция выявлена и для полиморфизма G894T G>Т гена eNOS: частота вариантного аллеля Т гена eNOS G894T была статистически значимо выше у женщин подгруппы 1А по сравнению с женщинами подгруппы 1Б (χ2=7,411, ОШ 1,121, 95% ДИ 1,230–3,256, р=0,007) (см. табл. 4).

Обсуждение

Установлено, что чувствительность тканей к инсулину регулируется работой ядерного рецептора PPARγ, являющегося фактором транскрипции. Развитие инсулинорезистентности, дислипидемии, гипертензии и ожирения сопровождается нарушением обмена жирных кислот, что обусловлено мутацией в гене PPARG Pro12Ala, C>G; rs180122, вызывая изменение рецептора PPARγ2 [12]. Установлено, что мажорные гомозиготы по Pro12Pro отличаются более выраженной инсулинорезистентностью, ожирением, дислипидемией и гипертензией и имеют более высокий риск развития сахарного диабета 2 типа (СД2) по сравнению с носителями минорного аллеля Ala12Ala (OШ 1,14, 95% ДИ 1,08–1,2) [13].

Напротив, многие исследования «случай — контроль» показали, что вариант Pro12Ala (Ala12) связан с защитой от риска СД2 у восточноазиатских (японских) [14], ближневосточных [15] и европейских предков, таких как финны [16], чехи [17] и шотландцы [18]. Другие исследования показали, что вариант PPARG Pro12Ala может рассматриваться как маркер риска, определяющий предрасположенность к СД2 у русских [19].

Вышеописанные исследования указывают, что носительство полиморфного варианта гена PPARG Pro12Ala может иметь как протективный эффект, так и быть ассоциированным с повышением риска развития СД2 в некоторых популяциях. В то же время исследования, посвященные влиянию носительства данного полиморфизма на риск реализации ГСД, весьма ограничены и их результаты носят противоречивый характер.

В систематическом обзоре [20] проанализировано 76 исследований, в которых изучались однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) при ГСД. Отобрано в соответствии с критериями обзора 34 SNP, включенных в 49 исследований. Два исследования подтвердили роль полиморфизма Pro12Ala гена PPARG G>C rs1801282 в риске реализации ГСД [21, 22].

В нашем исследовании продемонстрировано, что носительство доминантного гомозиготного варианта гена PPARG Pro12Pro значимо чаще было ассоциировано с реализацией ГСД у пациенток с беременностью, наступившей после ВРТ (ОШ 2,463, 95% ДИ 1,43–4,25, p=0,002), тогда как носительство генотипа минорной гомозиготы PPARG Ala12Ala, напротив, обладало протективным эффектом в отношении рисков реализации ГСД у пациенток после ВРТ и значимо чаще отмечалось у пациенток группы сравнения, беременность которых протекала без ГСД (ОШ 0,331, 95% ДИ 0,15–0,72, p=0,004).

В нашем исследовании были установлены ассоциации носительства гомозиготного варианта полиморфного генотипа TCF7L2 IVS3 TT с риском развития ГСД у пациенток после ВРТ (ОШ 3,795, 95% ДИ 1,482–9,720, p=0,004). Вариантный аллель С в гомо- или гетерозиготном состоянии гена TCF7L2 (IVS3 C>T), напротив, обладает протективным эффектом, значимо снижая риск ГСД при беременности, наступившей после ВРТ (ОШ 0,264, 95% ДИ 0,103–0,675, p=0,004).

Аналогичные результаты продемонстрированы в систематическом обзоре S. Dias et al. [20]. В двух исследованиях установлены ассоциации аллеля Т гена TCF7L2 rs7903146 с риском развития ГСД, однако данные получены на общей популяции беременных [21, 23].

Двадцать исследований, проведенных в различных популяциях, выявили 4 SNP (rs7903146, rs4506565, rs7901695 и rs12255372) в гене TCF7L2. Четыре из восьми исследований, в которых изучался полиморфизм rs7903146, показали связь между аллелем T гена TCF7L2 и ГСД [21, 23]. Два исследования, посвященных изучению rs4506565, сообщают об ассоциации между аллелем T гена TCF7L2 и ГСД [23, 24]. В одном из пяти исследований, посвященных rs7901695, была обнаружена связь между ГСД и аллелем Т у американских европеоидов [25], в то время как одно исследование показало, что аллель C, а не аллель T, был связан с ГСД в большой шведской популяции [24]. Из пяти исследований, посвященных rs12255372, два показали связь между аллелем T и ГСД [24].

Имеются отдельные исследования, подтверждающие ассоциацию носительства полиморфного аллеля Т гена TCF7L2 с риском возникновения ГСД на общей популяции россиян [26].

Работы многих авторов показали, что генетические компоненты определяют значительный вклад в развитие предрасположенности к ПЭ и ПН [27, 28].

Исследования, проведенные с участим близнецов, демонстрируют значимость как генетических, так и эпигенетических средовых факторов в патогенезе ПЭ и ПН [29, 30].

В метаанализе H.P. Qi et al. [31], включившем 10 671 участника из 33 исследований, установлено что маркер Glu298Asp гена NOS3 является причиной развития ПЭ (OШ 1,43, 95% ДИ 1,13–1,82). С другой стороны, метаанализ [32], проведенный на основании результатов исследования 5774 пациенток, подтвердил, что генотип ТТ в локусе 786 гена NOS3 ассоциирован с повышенным риском развития ПЭ у европеоидов (OШ 1,0, 95% ДИ 1,14–1,73), тогда как маркер Glu298Asp не имеет статистической значимости в развитии данной патологии. Более поздние работы указывают на ассоциацию полиморфизма Glu298Asp гена NOS3 с риском развития ПЭ и гипертензионных расстройств при беременности [33].

В проведенном нами исследовании выявлена ассоциация носительства полиморфного варианта аллеля T гена eNOS в локусе 894 G>Т с риском развития перинатальных осложнений ГСД у пациенток после применения программ ВРТ (χ2=7,411, ОШ 1,121, 95% ДИ 1,230–3,658, р=0,007). Анализ распределения генотипов показал, что носительство доминантного генотипа GG гена eNOS в локусе 894 G>Т ассоциировано с низким риском развития перинатальных осложнений ГСД у пациенток после ВРТ (χ2=4,026, ОШ 0,378, 95% ДИ 0,225–1,081, р<0,05).

Снижение активности гена eNOS при наличии патологических аллелей является пусковым фактором развития эндотелиальной дисфункции, нарушений липидного и углеводного обмена и, как следствие, развития ПЭ и ПН у беременных с полиморфизмом ТТ Glu298Asp (G894T) (ОШ 4,52, 95% ДИ 1,18–17,32, р<0,05) (частотное распределение 73,7%) [33].

Показана ассоциация ПЭ и ПН с носительством полиморфного варианта гена VEGF-A: -634 G>C в популяциях европеоидов и монголоидов [31, 34]. В исследовании [35] установлено, что частота генотипов VEGF -634GC и CC была значительно выше при тяжелой ПЭ по сравнению с умеренной ПЭ, а также по сравнению с контрольной группой.

В обновленном метаанализе X. Wang et al. [36] показана ассоциация между полиморфизмом гена VEGF-A и предрасположенностью к ПЭ. Метаанализ включал 23 исследования, в которых приняли участие 2597 пациенток. Установлено, что полиморфизм -634G/C гена VEGF-A может быть связан с риском развития ПЭ в европейской популяции. Эти данные согласуются с полученными в нашем исследовании результатами о носительстве полиморфных аллелей в локусе -634G/C гена VEGF-A и в локусе G894T гена eNOS. Однако в нашем исследовании данная ассоциация впервые выявлена в популяции женщин с беременностью, наступившей в результате ВРТ, осложненной развитием ГСД. В литературе не было представлено подобных данных.

Кроме того, выявленные ассоциации касаются также риска развития ПН и других осложнений беременности, связанных с нарушением процессов инвазии трофобласта и раннего плацентогенеза.

Хорошо известно, что при нарушении плацентации и аномальной инвазии цитотрофобласта, недоразвитии спиральных артерий складываются предпосылки для развития ПЭ и ПН. Ключевую роль в этом состоянии может играть VEGF. Известно, что в культивируемых цитотрофобластах в ответ на гипоксию наблюдалось повышение уровня мРНК и белка VEGF [37]. Кроме того, при ПЭ сообщалось о снижении продукции VEGF циркулирующими Т- и NK-клетками [38].

Несколько исследований показали, что изменение содержания VEGF и уровня экспрессии его рецепторов может влиять на ангиогенез, что приводит к ПН и эндотелиальной дисфункции при ПЭ [39].

Генетические вариации являются хорошо известными факторами риска предрасположенности к ПЭ. Хотя несколько генов были кандидатами на роль маркеров генетической предрасположенности к этому осложнению, не определен генетический паттерн, объясняющий эту корреляцию. Учитывая важность VEGF в ангиогенезе и ремоделировании сосудов, исследование ассоциации между полиморфизмом генов VEGF, eNOS и ПЭ, ПН в популяции женщин, чья беременность наступила в результате ВРТ и осложнилась ранним развитием ГСД, представляется весьма актуальным. Необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования, чтобы получить конкретные доказательства роли вариантов генов VEGF и eNOS в патофизиологии ПЭ и ПН у пациенток с ГСД.

Ограничением настоящего исследования является отсутствие анализа информации о рационе и режиме питания беременных, особенностях пищевого поведения, которые являются важными компонентами многофакторных заболеваний, к которым относится ГСД.

Заключение

Поиск генетических детерминант ГСД, ассоциированного с перинатальными осложнениями, важен для определения группы риска данной патологии на этапе подготовки к проведению программ ВРТ и на ранних сроках беременности. Выявление генетических предикторов ГСД, ассоциированного с перинатальными осложнениями, предоставляет возможность реализации профилактических мероприятий, анализа клинических симптомов прогрессирования заболевания и коррекции углеводного обмена для оптимизации перинатальных исходов.

Сведения об авторах:

Мелкозерова Оксана Александровна — д.м.н., доцент, заместитель директора по научной работе ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России; 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 1; ORCID iD 0000-0002-4090-0578.

Мурзин Александр Викторович — аспирант, младший научный сотрудник отделения антенатальной охраны плода ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России; 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2035-7317.

Третьякова Татьяна Борисовна — к.м.н., старший научный сотрудник, заведующая лабораторией генетики ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России; 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 1; ORCID iD 0000-0002-5715-7514.

Дерябина Елена Геннадьевна — д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения антенатальной охраны плода ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России; 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8955-5085.

Контактная информация: Мурзин Александр Викторович, e-mail: exeleris@yandex.ru.

Источник финансирования: работа выполнена в рамках государственного задания по научно-исследовательской работе Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 12.09.2023.

Поступила после рецензирования 05.10.2023.

Принята в печать 30.10.2023.

About the authors:

Oxana A. Melkozerova — D. Sc. (Med.), Associate Professor, Deputy Director for Science, Ural Research Institute for Maternal and Infant Health; 1, Repin str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4090-0578.

Alexander V. Murzin — post-graduate student, Junior Researcher of the Department Antenatal Fetus Protection, Ural Research Institute for Maternal and Infant Health; 1, Repin str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2035-7317.

Tatiana B. Tretyakova — C. Sc. (Med.), Senior Researcher, Head of the Laboratory of Genetics; Ural Research Institute for Maternal and Infant Health; 1, Repin str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5715-7514.

Elena G. Deryabina — D. Sc. (Med.), Leading Researcher of the Department of the Antenatal Fetus Protection, Ural Research Institute for Maternal and Infant Health; 1, Repin str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8955-5085.

Contact information: Alexandr V. Murzin, e-mail: exeleris@yandex.ru.

Financial Disclosure: this work was carried out within the state assignment for research work of the Ministry of Health of the Russian Federation.

There is no conflict of interest.

Received 12.09.2023.

Revised 05.10.2023.

Accepted 30.10.2023.

1. Kawwass J.F., Badell M.L. Maternal and Fetal Risk Associated with Assisted Reproductive Technology. Obstet Gynecol. 2018;132(3):763–772. DOI: 10.1097/aog.0000000000002786.
2. Иакашвили С.Н. Особенности течения и исход одноплодной беременности, наступившей после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона, в зависимости от фактора бесплодия. Современные проблемы науки и образования. 2017;3. DOI: 10.17513/spno.26486. (Электронный ресурс.) URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26486 (дата обращения: 15.01.2024). [Iakashvili S.N. Features of the course and outcome of a singleton pregnancy occurring after in vitro fertilization and embryo transfer, depending on the infertility factor. Modern problems of science and education. 2017;3. DOI: 10.17513/spno.26486. (Electronic resource.)]. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26486 (access date: 15.01.2024) (in Russ.)].
3. Maroufizadeh S., Navid B., Alizadeh A. et al. Risk of gestational diabetes mellitus following assisted reproductive technology: systematic review and meta-analysis of 59 cohort studies. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021;34(16):2731–2740. DOI: 10.1080/14767058.2019.1670790.
4. Bosdou J.K., Anagnostis P., Goulis D.G. et al. Risk of gestational diabetes mellitus in women achieving singleton pregnancy spontaneously or after ART: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2020;26(4):514–544. DOI: 10.1093/humupd/dmaa011.
5. Wei W., He Y., Wang X. et al. Gestational Diabetes Mellitus: The Genetic Susceptibility Behind the Disease. Horm Metab Res. 2021;53(8):489–498. DOI: 10.1055/a-1546-1652.
6. Metzger B.E., Lowe L.P., Dyer A.R. et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. Obstetric Anesthesia Digest. 2009;29(1):39–40. DOI: 10.1097/01.aoa.0000344706.95925.dc.
7. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение». Сахарный диабет. 2012;(4):4–10. DOI: 10.14341/2072-0351-5531. [Dedov I.I., Krasnopol'skiy V.I., Sukhikh G.T. Russian National Consensus Statement on gestational diabetes: diagnostics, treatment and postnatal care. Diabetes mellitus. 2012;(4):4–10 (in Russ.)]. DOI: 10.14341/2072-0351-5531.
8. McDonald S.M., Strom C., Remchak M.M. et al. The effects of aerobic exercise on markers of maternal metabolism during pregnancy. Birth Defects Res. 2021;113(3):227–237. DOI: 10.1002/bdr2.1780.
9. Zheng J., Wang H., Ren M.J. Influence of exercise intervention on gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Endocrinol Invest. 2017;40(10):1027–1033. DOI: 10.1007/s40618-017-0673-3.
10. He Y., Yang W., Gan L. et al. Silencing HIF-1α aggravates non-alcoholic fatty liver disease in vitro through inhibiting PPAR-α/ANGPTL4 singling pathway. Gastroenterol Hepatol. 2021;44(5):355–365. DOI: 10.1016/j.gastrohep.2020.09.014.
11. Ridker P.M., Paré G., Parker A.N. et al. Polymorphism in the CETP gene region, HDL cholesterol, and risk of future myocardial infarction: Genomewide analysis among 18 245 initially healthy women from the Women's Genome Health Study. Circ Cardiovasc Genet. 2019;2(1):26–33. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.108.817304.
12. Sarhangi N., Sharifi F., Hashemian L. et al. PPARG (Pro12Ala) genetic variant and risk of T2DM: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2020;10(1):12764. DOI: 10.1038/s41598-020-69363-7.
13. Yen C.J., Beamer B.A., Negri C. et al. Molecular scanning of the human Peroxisome proliferator activated receptor g (hPPARg) gene in diabetic Caucasians: identification of a Pro12Ala PPARg2 missense mutation. Biochem Biophys Res Commun. 1997;241(2):270–274. DOI: 10.1006/bbrc.1997.7798.
14. Mori H., Ikegami H., Kawaguchi Y. et al. The Pro12 –> Ala substitution in PPAR-gamma is associated with resistance to development of diabetes in the general population: Possible involvement in impairment of insulin secretion in individuals with type 2 diabetes. Diabetes. 2001;50(4):891–894. DOI: 10.2337/diabetes.50.4.891.
15. Hara K., Okada T., Tobe K. et al. The Pro12Ala polymorphism in PPAR gamma 2 may confer resistance to type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2000;271(1):212–216. DOI: 10.1006/bbrc.2000.2605.
16. Douglas J.A., Erdos M.R., Watanabe R.M. et al. The peroxisome poliferator-activated receptor-γ2 Pro12Ala variant: Association with type 2 diabetes and trait differences. Diabetes. 2001;50(4):886–890. DOI: 10.2337/diabetes.50.4.886.
17. Pinterova D., Cerná M., Kolostová K. et al. The frequency of alleles of the Pro12Ala polymorphism in PPAR gamma 2 is different between healthy controls and patients with type 2 diabetes. Folia Biol (Praha). 2004;50(5):153–156. PMID: 15581066.
18. Doney A., Fischer B., Cecil J.E. et al. Association of the Pro12Ala and C1431T variants of PPARG and their haplotypes with susceptibility to Type 2 diabetes. Diabetologia. 2004;47(3):555–558. DOI: 10.1007/s00125-003-1323-1.
19. Chistiakov D.A., Potapov V.A., Khodirev D.S. et al. The PPARgamma Pro12Ala variant is associated with insulin sensitivity in Russian normoglycaemic and type 2 diabetic subjects. Diabet Vasc Dis Res. 2010;7(1):56–62. DOI: 10.1177/1479164109347689.
20. Dias S., Pheiffer C., Abrahams Y. et al. Molecular Biomarkers for Gestational Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci. 2018;19(10):2926. DOI: 10.3390/ijms19102926.
21. Franzago M., Fraticelli F., Marchetti D. et al. Nutrigenetic variants and cardio-metabolic risk in women with or without gestational diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2018;137:64–71. DOI: 10.1016/j.diabres.2018.01.001.
22. Anghebem-Oliveira M.I., Martins B.R., Alberton D. et al. Type 2 diabetes-associated genetic variants of FTO, LEPR, PPARg, and TCF7l2 in gestational diabetes in a Brazilian population. Arch Endocrinol Metab. 2017;61(3):238–248. DOI: 10.1590/2359-3997000000258.
23. Ding M., Chavarro J., Olsen S. et al. Genetic variants of gestational diabetes mellitus: A study of 112 SNPs among 8722 women in two independent populations. Diabetologia. 2018;61(8):1758–1768. DOI: 10.1007/s00125-018-4637-8.
24. Reyes-Lopez R., Perez-Luque E., Malacara J.M. Metabolic, hormonal characteristics and genetic variants of TCF7L2 associated with development of gestational diabetes mellitus in Mexican women. Diabetes Metab Res Rev. 2014;30(8):701–706. DOI: 10.1002/dmrr.2538.
25. Stuebe A., Wise A., Nguyen T. et al. Maternal Genotype and Gestational Diabetes. Am J Perinatol. 2013;31(01):69–76. DOI: 10.1055/s-0033-1334451.
26. Башмакова Н.В., Третьякова Т.Б., Фролухина О.Б., Дерябина Е.Г. Гестационный сахарный диабет — генетические аспекты. Проблемы репродукции. 2019;25(6):22–28. DOI: 10.17116/repro20192506122. [Bashmakova N.V., Tretyakova T.B., Frolukhina O.B., Deryabina E.G. Gestational diabetes mellitus — genetic aspects. Reproduction problems. 2019;25(6):22–28 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/repro20192506122.
27. Valenzuela F.J., Pérez-Sepúlveda A., Torres M.J. et al. Pathogenesis of Preeclampsia: The Genetic Component. J Pregnancy. 2012;2012:e632732. DOI: 10.1155/2012/632732.
28. Lardoeyt R., Vargas G., Lumpuy J. et al. Contribution of genome–environment interaction to pre-eclampsia in a Havana Maternity Hospital. MEDICC Review. 2013;16(3):22–29. DOI: 10.37757/mr2013v15.n3.6.
29. Boyd H., Tahir H., Wohlfahrt J., Melbye M. Associations of personal and family preeclampsia history with the risk of early-, intermediate- and late-onset preeclampsia. Am J Epidemiol. 2013;178(11):1611–1619. DOI: 10.1093/aje/kwt189.
30. Nilsson E., Ros H.S., Cnattingius S., Lichtenstein P. The importance of genetic and environmental effects for pre-eclampsia and gestational hypertension: a family study. BJOG. 2004;111(3):200–206. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2004.00042x.x.
31. Qi H.P., Fraser W.D., Luo Z.C., Wei S.Q. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of preeclampsia. Am J Perinatol. 2013;30(10):795–804. DOI: 10.1055/s-0032-1333406.
32. Dai B., Liu T., Zhang B. et al. The polymorphism for endothelial nitric oxide synthase gene, the level of nitric oxide and the risk for pre-eclampsia: a meta-analysis. Gene. 2013;519(1):187–193. DOI: 10.1016/j.gene.2013.01.004.
33. Ostafiichuk S.O., Prudnikov P.M., Volosovskiy P.R. et al. Associations of eNOS Glu298asp (G894T) endothelial dysfunction gene polymorphisms with metabolic disorders in pathological pregnancy. Wiadomości Lekarskie. 2022;75(5):1362–1369. DOI: 10.36740/wlek202205224.
34. Song C., Xie S., Wang J. Association of angiotensinogen gene polymorphisms and angiogenic factors with preeclampsia in Chinese women. Gynecol Obstet Invest. 2013;76(1):64–68. DOI: 10.1159/000352070.
35. Salimi S., Yaghmaei M., Tabatabaei E. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-634G/C polymorphism was associated with severe pre-eclampsia and lower serum VEGF level. J Obstet Gynaecol Res. 2015;41(12):1877–1883. DOI: 10.1111/jog.12825.
36. Wang X., Sun T., Chen G., Gao H. Association between Vascular Endothelial Growth Factor Gene Polymorphisms and Pre-Eclampsia Susceptibility: An Updated Meta-Analysis. Immunol Invest. 2020;49(1–2):120–133. DOI: 10.1080/08820139.2019.1659812.
37. Gu Y., Lewis D.F., Wang Y. Placental productions and expressions of soluble endoglin, soluble fms-like tyrosine kinase receptor-1, and placental growth factor in normal and preeclamptic pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(1):260–266. DOI: 10.1210/jc.2007-1550.
38. Molvarec A., Ito M., Shima T. et al. Decreased proportion of peripheral blood vascular endothelial growth factor-expressing T and natural killer cells in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2010;203(6):567e1–567.e8. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.07.019.
39. Sundrani D.P., Reddy U.S., Joshi A.A. et al. Differential placental methylation and expression of VEGF, FLT-1 and KDR genes in human term and preterm preeclampsia. Clin Epigenetics. 2013;5(1):6. DOI: 10.1186/1868-7083-5-6.