Связь повышенной ЧСС с ССЗ и смертностью прослежена в ходе выполнения исследований, включавших больных не только в США, северо-западной Европе [12–15], но и в «благополучной» средиземноморской популяции [16].
В этой связи можно предполагать, что замедление ЧСС будет сопровождаться положительным влиянием на течение ССЗ. Действительно, известно, что физические нагрузки приводят к снижению ЧСС в покое и увеличению выживаемости. Применение b-адреноблокаторов (ББ) или верапамила у больных в разные сроки после перенесенного ИМ сопровождалось снижением смертности и риска развития несмертельного ИМ [17–27]. При этом отмечена отчетливая связь этих эффектов со степенью уменьшения ЧСС [18]. На положительный эффект ББ также указывают результаты метаанализа рандомизированных клинических исследований (РКИ), включавших больных с сердечной недостаточностью (СН) [28]. В то же время данные о влиянии медикаментозного снижения ЧСС на прогноз пациентов с АГ, для которых тахикардия является характерной особенностью, далеко не столь однозначны. Результаты некоторых исследований и метаанализов инициировали дискуссию о месте ББ в ряду гипотензивных препаратов с точки зрения снижения риска общей и сердечно-сосудистой смертности у данной категории пациентов [29–31].
В настоящем обзоре представлены данные, отражающие многообразие проблемы клинико-прогностической значимости повышенной ЧСС при АГ.
Связь повышенной ЧСС
с артериальной гипертонией
В ряде исследований прослежена прямая зависимость вероятности развития и прогрессирования АГ от величины ЧСС [32, 33]. Так, в ходе 3-летнего наблюдения за популяцией нормотоников было показано, что при ЧСС, соответствующей верхнему квартилю, риск развития АГ как у мужчин, так и у женщин был на 60% выше, чем у лиц с ЧСС, находящейся в нижнем квартиле распределения [33]. Повышенный уровень ЧСС у пациентов с АГ I степени ассоциируется с потребностью в более интенсивной гипотензивной терапии [32]. Клиническую значимость тахикардии иллюстрируют также данные о достаточно широкой ее распространенности среди больных с АГ, почти 30% из которых имеют ЧСС более или равную 80 уд./мин. [32, 34]. В ходе Российских наблюдательных исследований ЭКСТРА, ЭКСТРА-2 и КОНСТАНТА было установлено, что средний уровень ЧСС у амбулаторных пациентов с неконтролируемой АГ, более 40% из которых в рамках гипотензивной терапии принимали ББ, оказался достаточно высоким и составлял 74,6±10,7 уд./мин. [35–37]. Как показали результаты проекта КОНСТАНТА, включившего 2617 больных, более чем у 60% пациентов данной категории ЧСС в покое превышала 71 уд./мин., а у каждого четвертого больного она была выше 80 уд./мин. (рис. 1).
В крупном исследовании J. Morcet и соавт. [38] было показано, что средний уровень ЧСС у нелеченных больных с АГ был на 6 уд./мин. выше, чем в здоровой популяции. При этом связь повышенной ЧСС с АГ сохраняется даже при коррекции по возрасту, индексу массы тела (ИМТ) и другим метаболическим показателям [39, 40]. И этот факт представляется важным для понимания самостоятельной роли тахикардии в патогенезе АГ, т.к. известно, что с высокой ЧСС ассоциируется также развитие ожирения, сахарного диабета, дислипидемии – основных компонентов метаболического синдрома [41–44].
Считается, что в основе такого комплекса гемодинамических и метаболических нарушений лежит повышенный уровень симпатической активности, а тахикардия может рассматриваться в качестве ее наиболее раннего маркера [41, 42, 45]. P. Palatini и соавт. [46] было показано, что вегетативный дисбаланс с преобладанием симпатических влияний приводит к повышению ИМТ, артериального давления (АД) и общего холестерина, с которыми связаны ранние сосудистые осложнения. В ряде экспериментальных и клинических исследований установлена связь между активацией симпатического отдела вегетативной нервной системы и развитием инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции [47–50]. Представленные данные обозначают возможный патогенетический механизм, объясняющий очевидную ассоциацию повышенной ЧСС с риском развития атеросклероза и ССЗ [39, 45, 51–53].
A.A. Mangoni и соавт. [54] было продемонстрировано снижение растяжимости каротидных артерий у крыс по мере увеличения частоты предсердной стимуляции. О негативном влиянии тахикардии на эластические свойства артерий свидетельствуют и данные ряда клинических исследований, в которых прослежена прямая зависимость между величиной ЧСС и скоростью распространения пульсовой волны (СРПВ) [55–58], – «золотой стандарт» оценки жесткости артерий и важный маркер субклинического поражения органов-мишеней (ПОМ) при АГ.
Другим свидетельством возможного участия повышенной ЧСС в раннем ПОМ являются результаты исследования T. Inoue и соавт. [59], которые в ходе длительного наблюдения (47±16 мес.) за когортой здоровых лиц (4268 мужчин и 2491 женщина, возраст 20–84 лет) установили, что риск снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин./1,73 м2 и развития протеинурии возрастал в 1,1 и 1,2 раза соответственно в каждом следующем квартиле распределения ЧСС в средней и старшей возрастной категории. Тахикардия оказалась независимым предиктором развития микроальбуминурии и среди больных с АГ в крупном исследовании I-SEARCH [60].
Таким образом, имеющиеся на настоящий момент данные свидетельствуют о том, что с высоким уровнем ЧСС, являющимся ранним маркером гиперактивности симпатико-адреналовой системы, ассоциируется не только предрасположенность к развитию АГ, нарушений углеводного и жирового обмена, но и более тяжелое течение АГ с высокой вероятностью ПОМ [61]. Из этого следует, что высокая ЧСС, являющаяся достаточно характерным фенотипическим признаком АГ, может оказывать негативное влияние и на прогноз жизни пациентов с АГ.
ЧСС и сердечно-сосудистые
осложнения при АГ
Результаты 36-летнего наблюдения за 4530 участниками Фрамингемского исследования с нелеченой АГ (уровень систолического или диастолического АД ≥140 и 90 мм рт.ст. соответственно) свидетельствовали о том, что независимо от пола и возраста с увеличением ЧСС в покое прогрессивно увеличивались как общая, так и сердечно-сосудистая смертность. При увеличении ЧСС на каждые 40 уд./мин. отношение шансов (ОШ) смерти от осложнений ССЗ составляло 1,68 и 1,70, а ОШ смерти от любой причины – 2,14 и 2,18 соответственно для мужчин и женщин [6]. Причем положительная связь между ЧСС и осложнениями ССЗ сохранялась даже после исключения случаев преждевременной смерти, зарегистрированных в течение первых лет наблюдения, которые могли быть связаны с нераспознанными в начале исследования скрытыми формами СН или других хронических заболеваний. Последнее подтверждает, что ЧСС является не только маркером актуальной тяжести заболевания, но и независимым предиктором фатальных событий при АГ [6, 62]. Аналогичные результаты были получены в ходе выполнения других исследований, включавших как больных с АГ, так и лиц с предгипертонией [63]. Так, высокая ЧСС в покое (≥ 80 уд./мин.) у лиц с предгипертонией ассоциировалась с 1,5-кратным увеличением смертности от всех причин даже после поправки на другие факторы риска [64].
При post hoc анализе результатов исследования PRoFESS (The Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Stroke) [65] было показано, что у пациентов, перенесших ишемический некардиоэмболический инсульт, исходно высокая ЧСС была достоверно связана с увеличением риска смерти от всех причин, тогда как при невысокой ЧСС (нижний квинтиль распределения) наблюдались лучшие показатели функциональной активности, а когнитивные нарушения были менее выражены.
В связи с такой прямой зависимостью развития осложнений ССЗ и смерти больных с АГ от уровня ЧСС в покое обсуждается вопрос о включении этого показателя в систему риск-стратификация больных с АГ и лиц с высоким нормальным АД [66]. Однако основным препятствием для реализации такого подхода является отсутствие валидированных данных об уровнях ЧСС, которые могли бы рассматриваться как прогностически значимые. В большинстве эпидемиологических исследований ретроспективный анализ прогностической значимости ЧСС основывался на сравнении исходов у лиц, сгруппированных в соответствии с квинтилями (квартилями) распределения ЧСС в покое. Поэтому границы этого показателя, выше которых риск осложнений ССЗ и смерти увеличивается существенно, весьма условны и, как правило, соответствуют нижнему уровню верхнего квинтиля (квартиля). Среди пожилых этот уровень колеблется от 74 до 84 уд./мин. [67–71], а в остальных случаях – от 75 до 89 уд./мин. [3, 8, 13, 72–77]. Так, в недавно завершенных исследованиях ONTARGET и TRANSCEND риск сердечно-сосудистой смерти был выше на 41 и 58% (в зависимости от факторов, на которые проводилась поправка) у пациентов с исходной ЧСС >70 уд./мин. (нижний уровень 4 квинтиля) и на 77% – при ЧСС >78 уд./мин. (нижний уровень 5 квинтиля) [69, 78].
При этом следует отметить, что почти во всех исследованиях, в т.ч. с участием пожилых пациентов, зависимость между ЧСС в покое и негативным прогнозом носила непрерывный линейный характер и проявлялась уже при невысоких значениях ЧСС [69, 78]. Вместе с тем есть основание полагать, что ассоциация между ЧСС и осложнениями ССЗ в некоторых случаях может иметь характер J- или U-образной кривой. В исследовании INVEST (INternational VErapamil-SR/trandolapril STudy), где у пациентов с АГ и ИБС сравнивались терапевтические подходы, основанные на применении атенолола или верапамила, было установлено, что каждые 5 уд./мин. прироста ЧСС в покое соответствовали увеличению риска неблагоприятного исхода (смерть от любых причин, нефатальный ИМ или нефатальный инсульт) на 6%. Однако при самых низких значениях ЧСС (ниже надира 59 уд./мин.) отмечалась тенденция к увеличению риска осложнений [80].
В ходе проспективного наблюдения (4,8 года) за 528 больными с резистентной АГ G.F. Salles и соавт. [81] проанализировали вероятность развития таких составляющих комбинированного показателя, как фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые события, смерть от любых причин в группах пациентов с низкой (<60 уд./мин. при офисном измерении или <55 уд./мин. в ночной период при суточном мониторировании АД) и высокой (>75 уд./мин. или >70 уд./мин. в ночной период) ЧСС в сравнении с группой пациентов, имеющих промежуточные значения ЧСС (60–75 уд./мин.). Оказалось, что как низкая, так и высокая ЧСС ассоциировались с более высоким риском смертельного исхода. При этом амбулаторная ЧСС выглядела более значимым маркером риска, чем офисная. Низкая ЧСС при амбулаторном мониторировании являлась предиктором комбинированного показателя (ОШ 2,0, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,2–3,4), тогда как с сердечно-сосудистой смертностью были связаны и низкая, и высокая амбулаторная ЧСС (ОШ 2,3, 95% ДИ 1,1–5,1).
И здесь уместным будет отметить, что в большинстве исследований при сравнении прогностической ценности амбулаторной и офисной ЧСС предпочтение все же отдается последней как более воспроизводимой, теснее связанной с сердечно-сосудистой смертностью, менее подверженной другим, кроме симпатических, влияниям [82–85].
Ретроспективный анализ результатов длительного наблюдения за пациентами с АГ в исследовании VАLUE (табл. 1) показал, что сохранение повышенной ЧСС на фоне лечения является независимым предиктором развития осложнений ССЗ, превосходящим даже по предсказательной точности исходную ЧСС в покое [62]. Подобная закономерность отмечена и рядом других исследователей [78, 80, 86–89]. При этом складывается впечатление, что прогностически значимый пороговый уровень ЧСС на фоне лечения ниже, чем уровень базовой ЧСС, и составляет 75 уд./мин. Однако можно ли рассматривать это значение в качестве целевого у пациентов с АГ, до настоящего времени не ясно [90].
Говоря о значении высокого уровня ЧСС при АГ, следует обратить внимание на то, что ассоциация между ЧСС и сердечно-сосудистым риском у этой категории пациентов оказалась более отчетливой, чем у нормотоников [6, 62]. Последнее отражает, по-видимому, аддитивный характер негативного влияния тахикардии и повышенного АД на состояние сердечно-сосудистой системы.
Может ли снижение ЧСС улучшить прогноз жизни пациентов с АГ?
Исходя из того, что высокая ЧСС в покое является независимым предиктором заболеваемости, осложнений ССЗ и смертности как в общей популяции, так и у отдельных категорий пациентов, в т.ч. имеющих АГ, логично ожидать, что ее снижение должно сопровождаться улучшением прогностических показателей.
Действительно, в экспериментальных исследованиях было показано, что снижение ЧСС вследствие аблации синусового узла или фармакологическими агентами (ББ, ивабрадин) приводит к уменьшению уровня оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, предупреждению прогрессии атеросклероза у мышей с дефицитом Апо-Е [91], регрессу уже имеющихся каротидного и коронарного атеросклеротических повреждений [92], улучшению кровоснабжения ишемизированного миокарда [93], снижению уровня норадреналина, уменьшению плотности коллагена, увеличению плотности капилляров и, как следствие, улучшению систолической функции левого желудочка при экспериментальной ХСН [94]. Результаты этих исследований свидетельствуют о потенциальной возможности повлиять на течение ССЗ посредством изменения ЧСС.
Известно также, что выполнение физических упражнений и тренировки на выносливость, приводящие к снижению ЧСС в покое, обусловливают снижение риска развития осложнений ССЗ и смертности от них. Благоприятное влияние аэробных тренировок связывают со снижением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы и увеличением активности ее парасимпатического отдела [41].
Яркой иллюстрацией значимости модификации ЧСС фармакологическими средствами для улучшения прогноза являются результаты исследований с участием пациентов, перенесших ИМ или имеющих ХСН [17–27]. Причем в метаанализе 25 РКИ пульсурежающих препаратов у пациентов, перенесших ИМ (в 21 исследовании назначались ББ и в 4-х – блокаторы кальциевых каналов), было показано, что чем выше исходный уровень ЧСС, тем более выражен пульсурежающий эффект препаратов. Кроме того, установлено, что снижение сердечно-сосудистой смертности было пропорциональным степени выраженности уменьшения ЧСС в покое [95]. Аналогичную закономерность продемонстрировал метаанализ РКИ эффективности ББ у больных с ХСН, в результате которого было показано, что уменьшение ЧСС в покое на 12 уд./мин. сопровождалось снижением смертности на 24% [96].
Вместе с тем до настоящего времени не выполнено ни одного проспективного РКИ значимости снижения ЧСС в отношении сердечно-сосудистых исходов у лиц с АГ. Хотя в результате успешных крупных РКИ с оценкой жестких конечных точек пульсурежающие препараты из групп ББ и недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (БКК) вошли в перечень основных средств лечения пациентов с АГ [66, 97]. В уже упомянутом выше исследовании INVEST [80] установлена не только более высокая прогностическая ценность уровня ЧСС на фоне лечения по сравнению с базовой ЧСС, но и продемонстрирована J-образная ассоциация между значением ЧСС на фоне приема атенолола или верапамила и степенью сердечно-сосудистого риска у пожилых больных обоего пола с АГ и ИБС. Схожие результаты были недавно получены и в ходе проспективного наблюдения за больными с резистентной АГ, получающими ББ [81].
Дискуссия о влиянии снижения ЧСС в покое у больных с АГ обрела особую остроту в последние годы после опубликования результатов ряда исследований и мета-анализов, показавших, что ББ, несмотря на достоверное снижение АД и ЧСС, уступают другим гипотензивным препаратам в выраженности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, в частности мозговых инсультов [29–31, 98]. Более того, S. Bangalore и соавт. [99] при метаанализе 9 РКИ выявили обратную зависимость между уровнем ЧСС в конце исследования и вероятностью развития смерти от всех причин, сердечно-сосудистой смерти, ИМ и ХСН, что противоречит приведенным выше данным о неблагоприятной прогностической значимости сохраняющейся на фоне лечения высокой ЧСС.
Не углубляясь в проблему соотношения достоинств и недостатков результатов метаанализов как метода обобщения и интерпретации данных РКИ, говоря об обозначенной проблеме, связанной с применением ББ при АГ, следует выделить несколько важных моментов. Прежде всего, необходимо подчеркнуть, что данные приведенных исследований свидетельствуют о том, что ББ, возможно, уступают другим гипотензивным препаратам в профилактике осложнений ССЗ (преимущественно инсультов), но не ухудшают отдаленный прогноз. Второе: в некоторые исследования с ББ, в отличие от исследований с другими гипотензивными препаратами, включались, вероятно, исходно более тяжелые пациенты, т.к. невысокая ЧСС являлась критерием исключения [100], этим отчасти могут объясняться худшие результаты лечения. Далее, важно отметить, что не все метаанализы учитывали результаты исследований больных с АГ и ИБС, где снижение риска коронарных осложнений на фоне ББ было более значимым, чем на фоне препаратов сравнения [98]. При этом следует иметь в виду и тот факт, что не во всех исследованиях подобного рода титрование дозы ББ было достаточным, что, безусловно, могло повлиять на их эффективность. О вероятности такого сценария свидетельствуют данные Российского наблюдательного проекта ATHENA «AchievemenT of goal resting HEart rate on β-blockers in patients with stable angiNA and hypertension in routine practice» [101], согласно которым частота достижения целевого уровня ЧСС в покое 55–60 уд./мин. [102] на фоне лечения ББ у пациентов со стабильной стенокардией и АГ в реальной клинической практике не превышает 15,5%. Результаты этого исследования продемонстрировали также сопряженность между достижением клинически целесообразного уровня ЧСС и целевых значений АД. Из этого следует, что неадекватное титрование дозы ББ ассоциировано с ослаблением их комплексных протективных эффектов.
И, наконец, в подавляющем большинстве исследований использовался умеренно β1-селективный атенолол, а это значит, что любая экстраполяция полученных в них результатов на ББ последующих генераций должна осуществляться с большой осторожностью. Об этом свидетельствуют данные раздельного анализа влияния атенолола и других ББ на риск осложнений ССЗ, проведенного L.H. Lindholm и соавт. [31], согласно которым наиболее значимые различия в сравнении с другими гипотензивными препаратами по риску развития инсульта были продемонстрированы в исследованиях с атенололом (+26%; 95% ДИ 15–38%; р<0,0001; n=56 301). Тогда как в исследованиях, где применялись помимо атенолола и другие ББ, это различие было гораздо менее значимым и теряло статистическую значимость (+9%; 95% ДИ от -2 до 21%; р=0,13; n=33 971).
Меньшая эффективность атенолола по сравнению с другими гипотензивными препаратами объясняется некоторыми авторами его неблагоприятным влиянием на липидный профиль и чувствительность к инсулину [103]. Кроме того, ранее было показано, что у курящих пациентов с АГ молодого и среднего возраста, составлявших 1/3 популяции, риск сердечно-сосудистых событий увеличивается вдвое, а неселективные или частично селективные ББ практически не влияют на прогноз [104]. Вместе с тем известно, что нарушения липидного и углеводного обмена связаны в большей степени с блокадой β2-рецепторов, а высокоселективные β1-блокаторы (бисопролол) и ББ с внутренней симпатомиметической активностью или α-блокирующими свойствами (небиволол, карведилол) не оказывают отрицательного влияния на метаболический профиль [104–106].
Различия в фармакокинетических свойствах атенолола и других ББ могут определять особенности сердечно-сосудистых протективных эффектов у лиц пожилого возраста, страдающих АГ. Атенолол, являясь гидрофильным препаратом, экскретируется с мочой при минимальном печеночном метаболизме, поэтому у больных пожилого возраста с нарушенной функцией почек его клиренс может быть снижен [107].
Другое объяснение «неудач» ББ, отчасти связанное с влиянием на уровень ЧСС, сводится к менее выраженному снижению центрального АД в аорте (цАД) по сравнению с эффектами ингибиторов АПФ и БКК при одинаковом влиянии на периферическое АД из-за большей отраженной пульсовой волны вследствие брадикардии и/или периферической вазоконстрикции [99, 108]. Действительно, у больных с меньшей ЧСС отраженная волна от периферических артерий достигает следующей волны (антероградной) в период систолы, а не в диастолу, что, следовательно, может приводить к повышению цАД. Однако вероятность смещения наложения (аугментации) антероградной и отраженной волн в сторону систолы зависит от многих факторов, наиболее важным из которых является нарушение упругоэластических свойств артерий среднего и крупного калибра, повышение артериальной жесткости.
Артериальная жесткость,
ЧСС и эффекты β-адреноблокаторов
Согласно данным ряда эпидемиологических и клинических исследований, СРПВ как маркер артериальной жесткости является независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и общей смертности при различных заболеваниях, включая АГ [109–113]. Неблагоприятное влияние повышенной артериальной жесткости на характер течения и прогноз заболевания опосредуется через изменение цАД [110]. В ряде исследований показано, что повышенный уровень цАД и центрального пульсового давления (ПД) ассоциируется с достоверным увеличением риска сердечно-сосудистых событий и общей смертности [114]. Причем, по мнению некоторых авторов, прогностическое значение индексов повышенного цАД выше, чем у показателей периферического АД [114–120].
Поэтому показатели артериальной жесткости и цАД могут служить важным диагностическим инструментом для выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, а также для оценки эффективности терапии.
Повышенный уровень ЧСС наряду с АГ и другими факторами риска рассматривается в качестве важной причины повышения артериальной жесткости [55, 121–125].
Причем, недавно показано [126, 127], что повышение СРПВ и артериальной жесткости у пациентов с АГ молодого и среднего возраста было независимо связано с высоким уровнем как базовой ЧСС, так и ЧСС на фоне вмешательства. Из этого следует, что, решая вопросы улучшения прогноза пациентов с АГ, важно стремиться не только к адекватному контролю АД, но и корректировать высокий уровень ЧСС.
Как и другие гипотензивные средства, ББ уменьшают параметры артериальной ригидности у больных с АГ [128, 129]. Вместе с тем известно, что при одинаковом снижении СРПВ изменения параметров центрального контура пульсовой волны на фоне различных гипотензивных препаратов могут носить разнонаправленный характер. Так, в исследовании REASON было показано, что у больных с АГ при равном снижении СРПВ индекс аугментации (ИА) на фоне лечения иАПФ в комбинации с диуретиком снизился, тогда как на фоне атенолола он даже увеличился [130]. Кроме того, атенолол, снижая цАД (–8,0±16,6 мм рт.ст.; р<0,001), достоверно не менял центральное ПД (+2,3±12,0 мм рт.ст.; р>0,05).
В исследованиях ASCOT-CAFE [117] (рис. 2) и EXPLOR [131] (рис. 3) влияние атенолола на уровень цАД как в комбинации с диуретиком, так и в комбинации с амлодипином оказалось менее выраженным в сравнении с подобными комбинациями иАПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину (БРА) при достоверно более существенном снижении ЧСС, но одинаковом снижении АД на плечевой артерии и СПРВ. При этом, так же как в исследовании REASON, на фоне атенолола в любой комбинации ИА, в т.ч. и нормализованный по ЧСС, повышался, тогда как препараты сравнения приводили к снижению этого показателя. Считается, что менее значимое снижение цАД на атенололе и отсутствие влияния препарата на центральное ПД, вероятно, обусловлено демпфирующим влиянием смещения момента наложения антероградной и отраженной волн в зону поздней систолы вследствие брадикардии и периферической вазоконстрикции.
Существует мнение, что повышение ИА на фоне лечения атенололом связано не столько с его влиянием на ЧСС, приводящим к удлинению диастолы, сколько со способностью увеличивать продолжительность систолы ЛЖ [132, 133]. Вероятно, отчасти это действительно так. Ранее нами [134] проведено сравнение динамики показателей центрального контура пульсовой волны у больных с АГ и стабильной стенокардией, получавших 4 нед. в рамках комплексной терапии атенолол или ивабрадин, который не влияет на продолжительность систолы [135]. Оказалось, что при одинаковом снижении ЧСС ивабрадин в отличие от атенолола привел к достоверному уменьшению ИА, нормализованного к ЧСС 75 уд./мин. (-13,5%, р=0,008 против -2,0%, р=0,48). При этом была отмечена разнонаправленная динамика интегрального показателя систолической площади под кривой «пульсовое давление–время» (PTI-sis), который уменьшался в группе ивабрадина, но увеличивался на атенололе. Иллюстрацией более выраженного удлинения систолы ЛЖ на атенололе являлось также достоверное увеличение времени изгнания (ED) в этой группе при отсутствии значимой динамики в группе ивабрадина.
По мнению авторов исследования EXPLOR, вклад вазоконстрикторного влияния ББ в повышение ИА не очень велик, т.к. комбинация атенолола с вазодилататором амлодипином не привела к принципиальному изменению профиля пульсовой волны, который имел такой же характер, как при назначении препарата в виде монотерапии [ASCOT-CAFE]. Вместе с тем, в ряде работ с ББ, обладающими ВСА и вазодилатирующими свойствами, такими как целипролол [136], дилевалол [137, 138], небиволол [139–141] и карведилол [142], продемонстрирована их способность снижать как центральное ПД, так и ИА.
Из этого вытекает предположение, что вазоконстрикторные эффекты атенолола могли быть нейтрализованы амлодипином в недостаточной степени, а значит, они не совсем индифферентны для формирования особенностей центрального контура пульсовой волны у больных с АГ и исходно сниженными упругоэластическими свойствами артерий. Косвенным подтверждением такого предположения могут служить результаты ряда исследований, в которых назначение подобному контингенту пациентов высокоселективного бисопролола также сопровождалось увеличением ИА, но при этом препарат снижал как цАД, так центральное ПД [129, 143], тогда как умеренно селективный метопролол, согласно данным P. Kampus и соавт. [144], не оказывает существенного влияния на параметры давления в аорте. В этой связи есть основание полагать, что, в контексте обсуждаемой проблемы, комбинация амлодипина с бисопрололом (Конкор АМ, фармацевтическая компания «Такеда»), вазоконстрикторные влияния которого минимальны, могла бы быть более эффективной, чем аналогичное сочетание с атенололом. Целесообразность углубления представлений об эффективности такой комбинации обусловлена несколькими обстоятельствами. Так, известно, что в комбинированной гипотензивной терапии нуждается не менее 2/3 пациентов с АГ, и в последние годы наметился вполне обоснованный тренд замещения свободных, но зачастую нерациональных комбинаций, препаратами с фиксированным сочетанием гипотензивных средств, эффективность которых убедительно продемонстрирована в РКИ, что повышает приверженность к лечению и его результативность. Кроме того, результаты наблюдательного проекта КОНСТАНТА [37] свидетельствуют о широкой распространенности тахикардии, а также о том, что более 40% больных с неконтролируемой АГ имеют ИБС, для них Конкор АМ является препаратом выбора.
По-видимому, перспективной может оказаться и малоизученная комбинация ББ с иАПФ или БРА, т.к. долгосрочный структурный компонент нарушений упругоэластических свойств артерий во многом обусловлен гиперактивностью локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [141].
Значение снижения АД
в профилактике коронарных событий и инсульта
Возвращаясь к значимости ББ как гипотензивных препаратов, нельзя не упомянуть в очередной раз результаты метаанализа M.R. Law, включившего 464 тыс. пациентов с АГ, разделенных на три категории: без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, с ИБС и с инсультом в анамнезе [100]. При этом в 108 исследованиях, включенных в метаанализ, эффекты пяти классов антигипертензивных препаратов сравнивались с плацебо, в 46 – сопоставлялись эффекты антигипертензивных препаратов между собой, в 7 исследованиях использовались оба подхода сравнения.
Оказалось, что в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов ББ имели дополнительный эффект, заключавшийся в снижении риска повторных коронарных событий (ОР 0,71, 95% ДИ 0,66–0,78) как после перенесенного ИМ, так и у больных без анамнеза ИБС (-15%, р<0,001). У БКК было отмечено небольшое преимущество в отношении профилактики инсульта (ОР 0,91, 95% ДИ 0,84–0,98; р=0,01). В целом все пять классов антигипертензивных препаратов продемонстрировали сопоставимую эффективность в отношении снижения АД и профилактики сердечно-сосудистых событий. Из этого вытекает, что превентивная эффективность основных классов антигипертензивных препаратов, включая ББ, определяется в основном снижением АД, а их плейотропные эффекты не столь значимы.
Вместе с тем, влияние на ЧСС, которое является прямым гемодинамическим, а не плейотропным эффектом ББ, с учетом клинической и прогностической значимости этого показателя, безусловно, должно учитываться при выборе тактики гипотензивной терапии.
Так, при ретроспективном анализе результатов условно «негативного» для ББ исследования ASCOT–BPLA, в котором терапия пациентов с неосложненной АГ, основанная на атенололе, уступила подходу с применением амлодипина в профилактике инсультов, было показано (рис. 4), что это преимущество имело статистическую значимость только среди больных с исходной ЧСС в покое, находящейся в диапазоне 60–69 уд./мин. [88].
Из этого следует, что, по-видимому, назначение ББ больным с более высокой ЧСС, которые зачастую предъявляют жалобы на сердцебиение, сниженную в этой связи переносимость физических нагрузок [145], будет вполне оправданным как с клинической, так и с прогностической точки зрения.
Таким образом, высокая ЧСС обусловливает более тяжелое течение АГ, увеличивая риск развития сердечно-сосудистых событий. Ретроспективный анализ результатов эпидемиологических и клинических исследований свидетельствует о существенном росте частоты осложнений ССЗ у пациентов с уровнем ЧСС в покое более 70–75 уд./мин. При этом есть основание полагать, что ЧСС на фоне лечения имеет большую предсказательную ценность, чем исходные значения этого показателя. Важным моментом для стратификации риска является ответ на вопрос, является ли ассоциация между ЧСС и смертностью линейной или имеет форму J- или U-кривой. В большинстве исследований не наблюдалось увеличения смертности в пределах нижней границы распределения ЧСС, в т.ч. у пациентов пожилого возраста, вместе с тем существуют сведения и о парадоксальном последствии снижения ЧСС на терапии ББ, проявляющемся их меньшей эффективностью в профилактике инсультов по сравнению с другими гипотензивными препаратами.
При этом большая часть исследований, оценивавших значимость снижения ЧСС, носила ретроспективный характер, а благоприятная прогностическая ценность медикаментозного урежения ритма сердца установлена только у больных, перенесших ИМ и/или имеющих ХСН. В этой связи назначение ББ пациентам с АГ, имеющим ИБС и/или ХСН, считается обоснованным. Кроме того, подавляющее большинство пациентов в этих исследованиях получали атенолол, поэтому полученные в них результаты не могут быть с уверенностью экстраполированы на другие ББ, включая высокоселективные препараты и новую группу с вазодилатирующей активностью.
Более низкая эффективность атенолола в отношении профилактики инсультов объясняется, в частности, недостаточным снижением центрального АД и пульсового давления вследствие большей волны отражения на фоне брадикардии и/или периферической вазоконстрикции. При этом есть основание полагать, что высокоселективные ББ обладают большим потенциалом в плане влияния на параметры центрального контура пульсовой волны и этот эффект может быть усилен их комбинацией с амлодипином и/или иАПФ/БРА.
Для более объективной оценки значимости снижения ЧСС у больных с неосложненной АГ, как отмечается в согласительном бюллетене Европейского общества по АГ [39], необходимо проведение проспективных РКИ, в которых были бы валидированы прогностически значимые уровни ЧСС, а также проведено сравнение профилактической эффективности современных ББ и других гипотензивных препаратов при значениях ЧСС выше этих уровней. В ходе наблюдения у больных АГ пульсурежающие эффекты лекарственных препаратов в отношении клинических исходов должны быть соотнесены не только с величиной снижения ЧСС, но и с динамикой периферического и центрального АД.
![Рис. 1. Распределение больных по ЧСС [адапт. из КОНСТАНТЫ]](/data/articles/Image/t21/n27/1334-1.gif)
Литература
1. Singh B.N. Morbidity and mortality in cardiovascular disorders: impact of reduced heart rate // J. Сardiovasc. Pharmacol. Therapeut. 2001. Vol. 6. P. 313–331.
2. DiFrancesco D., Camm A. Heart rate lowering by specific and selective If current inhibition with ivabradin // Drugs. 2004. Vol. 64. P. 1757–1765.
3. Kannel W., Kannel C., Paffenbarger R., Cupples A. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study // Am. Heart J. 1987. Vol. 113. P. 1489–1494.
4. Gillum R., Makuc D., Feldman J. Pulse rate, coronary heart disease, and death: The NHANES I epidemiologic follow-up study // Am. Heart J. 1991. Vol. 121. P. 172–177.
5. Wilhelmsen L., Berglund G., Elmfeldt D. et al. The multifactor primary prevention trial in Goteborg, Sweden // Eur. Heart J. 1986. Vol. 7. P. 279–288.
6. Gillman M., Kannel W., Belanger A. et al. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The Framingham study // Am. Heart J. 1993. Vol. 125. P. 1148–1154.
7. Aronow W., Ahn C., Mercando A., Epstein S. Association of average heart rate on 24-hour ambulatory electrocardiogram with incidence of new coronary events at 48-month follow-up in 1,311 patients (mean age 81 years) with heart disease and sinus rhyth // Am. J. Cardiol. 1996. Vol. 78. P. 1175–1176.
8. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M-C., Tardif J-C. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected of proven coronary artery disease // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 967–974.
9. Copie X., Hnatkova K., Staunton A. et al. Predictive power of increased heart rate versus depressed left ventricular ejection fraction and heart rate variability for risk stratification after myocardial infarction. Results of a two-year follow-up study // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. Vol. 27. P. 270–276.
10. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender, and blood pressure // Hypertens. 1999. Vol. 33. P. 44–52.
11. Palatini P. Heart rate: a strong predictor of mortality in subjects with coronary artery disease // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 943–945.
12. Filipovsky J., Ducimetiere P., Safar M.E. Prognostic significance of exercise blood pressure and heart rate in middle-aged men // Hypertens. 1992. Vol. 20. P. 333–339.
13. Dyer A.R., Persky V., Stamler J. et al. Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies // Am. J. Epidemiol. 1980. Vol. 112. P. 736–749.
14. Gillum R.F., Makuc D.M., Feldman J.J. Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES I epidemiologic follow-up study // Am. Heart J. 1991. Vol. 121. P. 172–177.
15. Greenland P., Daviglus M.L., Dyer A.R. et al. Resting heart rate is a risk factor for cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Chicago Heart Association Detection Project in Industry // Am. J. Epidemiol. 1999. Vol. 149. P. 853–862.
16. Seccareccia F., Pannozzo F., Dima F. et al. Heart rate as a predictor of mortality: The MATISS Project // Am. J. Public. Health. 2001. Vol. 91. P. 1258–1263.
17. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. For the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 1349–1355.
18. Kjekshus J.K. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials // Am. J. Cardiol. 1986. Vol. 57. P. 43F–9F.
19. Kjekshus J.K. Comments on beta-blockers: heart rate reduction, a mechanism of action // Eur. Heart J. 1985. Vol. 6. P. 29.
20. The Goteborg Metoprolol Trial in acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1984. Vol. 53. P. 10D–50D.
21. The International Collaborative Study Group. Reduction of infarct size with the early use of timolol in acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 310. P. 9–15.
22. Taylor S.H., Silke B., Ebbutt A. et al. A long-term prevention study with oxprenolol in coronary heart disease // N. Engl. J. Med. 1982. Vol. 307. P. 1293–1301.
23. Teo K.K., Yusuf S., Furberg C.D. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction: an overview of results from randomized controlled trials // JAMA. 1993. Vol. 270. P. 1589–1595.
24. Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. et al. Heart rate is a marker of amiodarone mortality reduction in severe heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. Vol. 29. P. 1199–1205.
25. The Multicentre Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1988. Vol. 319. P. 385–392.
26. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction: the Danish Verapamil Infarction Trial II (DAVIT-II) // Am. J. Cardiol. 1990. Vol. 66. P. 779–785.
27. Messerli F.H., Hansen J.F., Gibson R.S. et al. Heart rate-lowering calcium antagonists in hypertensive post-myocardial infarction patients // J. Hypertens. 2001. Vol. 19. P. 977–982.
28. Kjekshus J., Gullestad L. Heart rate as a therapeutic target in heart failure // Eur. Heart J. 1999. Vol. 1. H64–69.
29. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE) a randomised trial against atenolol // Lancet. 2002. Vol. 59. P. 995–1003.
30. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? // Lancet. 2004. Vol. 364. P.1684–1689.
31. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? // A meta-analysis. Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1545–1553.
32. Palatini P., Dorigatti F., Zaetta V. et al. Heart rate as a predictor of development of sustained hypertension in subjects screened for stage 1 hypertension: the HARVEST Study // J. Hypertens. 2006. Vol. 24. P. 1873–1880.
33. Inoue T., Iseki K., Iseki C. et al. Higher heart rate predicts the risk of developing hypertension in a normotensive screened cohort // Circ. J. 2007. Vol. 71. P. 1755–1760.
34. Farinaro E., Stranges S., Guglielmucci G. et al. Heart rate as a risk factor in hypertensive individuals: the Italian TensioPulse Study // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1999. Vol. 9. P. 196–202.
35. Чазова И.Е., Карпов Ю.А., Вигдорчик А.В. От лица исследовательской группы. Эффективность и безопасность комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в условиях реальной клинической практики: первые результаты российского наблюдательного исследования ЭКСТРА // Систем. гипертензии. 2010. № 2. С. 18–26.
36. Карпов Ю.А., Чазова И.Е., Вигдорчик А.В. от лица исследовательской группы. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в условиях реальной клинической практики: результаты Российского наблюдательного исследования ЭКСТРА-2 // Систем. гипертензии. 2010. № 4. С. 14–20.
37. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Лукьянова Е.А. Комбинированная терапия артериальной гипертонии с использованием фиксированной комбинации периндоприла аргинина/амлодипина в реальной клинической практике: организация и основные результаты программы КОНСТАНТА // Кардиология. 2013. № 6. С. 25–34.
38. Morcet J., Safar M., Thomas F., et al. Associations between heart rate and other risk factors in a large French population // J. Hypertens. 1999. Vol. 17. P. 1671–1676.
39. Palatini P., Benetos A., Grassi G. et al. Identification and management of the hypertensive patient with elevated heart rate: statement of a European Society of Hypertension Consensus Meeting // J. Hypertens. 2006. Vol. 24. P. 603–610.
40. Palatini P. Heart rate as a cardiovascular risk factor: do women differ from men? // Ann. Med. 2001. Vol. 33. P. 213–221.
41. Palatini P., Mos L., Santonastaso M. et al. Resting heart rate as a predictor of body weight gain in the early stage of hypertension // Obesity. 2011. Vol. 19. P. 618–623.
42. Shigetoh Y., Adachi H., Yamagishi S. et al. Higher heart rate may predispose to obesity and diabetes mellitus: 20-year prospective study in a general population // Am. J. Hypertens. 2009. Vol. 22. P. 151–155.
43. Carnethon M.R., Yan L., Greenland P. et al. Resting heart rate in middle age and diabetes development in older age // Diabetes. Care. 2008. Vol. 31. P. 335–339.
44. Carnethon M.R., Golden S.H., Folsom A.R. et al. Prospective investigation of autonomic nervous system function and the development of type 2 diabetes: the Atherosclerosis Risk In Communities study, 1987–1998 // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 2190–2195.
45. Custodis F., Shirmer S.H., Baumhakel M. et al. Vascular pathophysiology in response to increased heart rate // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 56. P. 1973–1983.
46. Palatini P., Longo D., Zaetta V. et al. Evolution of blood pressure and cholesterol in stage 1 hypertension: role of autonomic nervous system activity // J. Hypertens. 2006. Vol. 24. P. 1375–1381.
47. Deibert D.C., DeFronzo R.A. Epinephrine-induced insulin resistance in man // J. Clin. Invest. 1980. Vol. 65. P. 717–721.
48. Zeman R.J., Ludemann R., Easton T.G., Etlinger J.D. Slow to fast alterations in skeletal muscle fibers caused by clenbuterol, a beta-2-receptor agonist // Am. J. Physiol. 1988. Vol. 254. E726–32.
49. Jamerson K.A., Julius S., Gudbrandsson T. et al. Reflex sympathetic activation induces acute insulin resistance in the human forearm // Hypertens. 1993. Vol. 21. P. 618–623.
50. Bassiouny H.S., Zarins C.K., Kadowaki M.H., et al. Hemodynamic stress and experimental aortoiliac atherosclerosis // J. Vasc. Surg. 1884. Vol. 19. P. 426–434.
51. Fox K., Borer J.S., Camm J. et al. The Heart Rate Working Group. Resting heart rate in cardiovascular disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50. P. 823–830.
52. Cook S., Togni M., Schaub M.C. et al. High heart rate: a cardiovascular risk factor? // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 2387–2393.
53. Giannoglou G.D., Chatzizisis Y.S., Zamboulis C. et al. Elevated heart rate and atherosclerosis: an overview of the pathogenetic mechanisms // Int. J. Cardiol. 2008. Vol. 126. P. 302–312.
54. Mangoni A.A., Microli L., Giannattasio C. et al. Heart rate-dependence of arterial distensibility in vivo // J. Hypertens. 1996. Vol. 14. P. 897–901.
55. Giannattasio C., Vincenti A., Failla M. et al. Effects of Heart Rate Changes on Arterial Distensibility in Humans // Hypertens. 2003. Vol. 42. P. 253–256.
56. Sa Cunha R., Pannier B., Benetos A. et al. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects // J. Hypertens. 1997. Vol. 15. P. 1423–1430.
57. Asmar R., Topouchian J., Pannier B. et al. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. The COMPLIOR study // J. Hypertens. 2001. Vol. 19. P. 813–818.
58. Benetos A., Adamopoulos C., Bureau J.M. et al. Determinants of accelerated progression of arterial stiffenss in normotensive and treated hypertensive subjects over a 6-year period // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 1202–1207.
59. Inoue T., Iseki K., Iseki C. et al. Heart rate as a risk factor for developing chronic kidney disease: longitudinal analysis of a screened cohort // Clin. Exp. Nephrol. 2009. Vol. 13. P. 487–493.
60. Bohm M., Reil J.C., Danchin N. et al. Association of heart rate with microalbuminuria in cardiovascular risk patients: data from I-SEARCH // J. Hypertens. 2008. Vol. 26. P. 18–25.
61. Facila L., Pallares V., Peset A. et al. Twenty-four-hour ambulatory heart rate and organ damage in primary hypertension // Blood. Press. 2010. Vol. 19. P. 104–109.
62. Julius S., Palatini P., Kjeldsen S. et al. Tachycardia predicts cardiovascular events in the VALUE trial. American Society of Hypertension 2010 Scientific Meeting; May 1–4, 2010. New York, NY. Abstract LB-OR-01.
63. Palatini P. Role of elevated heart rate in the development of cardiovascular disease in hypertension // Hypertens. 2011. Vol. 58. P. 745–750.
64. King D.E., Everett C.J., Mainous A.G., Liszka H.A. Long-term prognostic value of resting heart rate in subjects with prehypertension // Am. J. Hypertens. 2006. Vol. 19. P. 796–800.
65. Böhn M., Cotton D., Foster L. et al. Impact of resting heart rate on mortality, disability, cognitive decline in patients after ischaemic stroke // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 2804–2812.
66. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. 2007. Vol. 25. P. 1105–1187.
67. Palatini P., Casiglia E., Julius S., Pessina A.C. High heart rate: a risk factor for cardiovascular death in elderly men // Arch. Intern. Med. 1999. Vol. 159. P. 585–592.
68. Benetos A., Thomas F., Bean K., et al. Resting heart rate in older people: a predictor of survival to age 85 // J. Am. Geriatr. Soc. 2003. Vol. 51. P. 284–285.
69. Palatini P., Thijs L., Staessen J.A., et al. Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertensio // Arch. Intern. Med. 2002. Vol. 162. P. 2313–2321.
70. Perk G., Stessman J., Ginsberg G., Bursztyn M. Sex differences in the effect of heart rate on mortality in the elderly // J. Am. Geriatr. Soc. 2003. Vol. 51. P. 1260–1264.
71. Okamura T., Hayakawa T., Kadowaki T. et al. Resting heart rate and cause-specific death in a 16.5-year cohort study of the Japanese general population // Am. Heart J. 2004. Vol. 147. P. 1024–1032.
72. Reunanen A., Karjalainen J., Ristola P. et al. Heart rate and mortality // J. Intern. Med. 2000. Vol. 247. P. 231–239.
73. Jouven X., Zureik M., Desnos M. et al. Resting heart rate as a predictive risk factor for sudden death in middle-aged men // Cardiovasc. Res. 2001. Vol. 50. P. 373–378.
74. Hozawa A., Ohkubo T., Kikuya M. et al. Prognostic value of home heart rate for cardiovascular mortality in the general population: the Ohasama study // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 1005–1010.
75. Jouven X., Empana J.P., Schwartz P.J. et al. Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1951–1958.
76. Copie X., Hnatkova K., Staunton A. et al. Predictive power of increased heart rate vs. depressed left ventricular ejection fraction and heart rate variability for risk stratification after myocardial infarction. Results of a two-year follow-up study // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. Vol. 27. P. 270–276.
77. Marchioli R., Avanzini F., Barzi F. et al. Assessment of absolute risk of death after myocardial infarction by use of multiple-risk-factor assessment equations: GISSI-Prevenzione mortality risk chart // Eur. Heart J. 2001. Vol. 22. P. 2085–2103.
78. Rambihar S., Gao P., Teo K. et al. Heart rate is associated with increased risk of major cardiovascular events, cardiovas- cular and all-cause death in patients with stable chronic cardiovascular disease: an analysis of ONTARGET/TRANSCEND // Circulation. 2010. Vol. 122. P. A12667.
79. Palatini P., Casiglia E., Julius S,. Pessina A.C. High heart rate: a risk factor for cardiovascular death in elderly men // Arch. Intern. Med. 1999. Vol. 159. P. 585–592.
80. Kolloch R., Legler U.F., Champion A. et al. Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease: findings from the INternational VErapamil-SR/trandolapril STudy (INVEST) // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29. P. 1327–1334.
81. Salles G.F., Cardoso C.R.L., Fonseca L.L. et al. Prognostic Significance of Baseline Heart Rate and Its Interaction With Beta-Blocker Use in Resistant Hypertension: A Cohort Study // Am. J. Hypertens. 2013. Vol. 26. P. 218–226.
82. Palatini P., Winnicki M., Santonastaso M. et al. Reproducibility of heart rate measured in the clinic and with 24-hour intermittent recorders // Am. J. Hypertens. 2000. Vol. 13. P. 92–98.
83. Hozawa A., Inoue R., Ohkubo T. et al. Predictive value of ambulatory heart rate in the Japanese general population: the Ohasama study // J. Hypertens. 2008. Vol. 26. P. 1571–1576.
84. Hansen T.W., Thijs L., Boggia J. et al. Prognostic value of ambulatory heart rate revisited in 6928 subjects from 6 populations // Hypertens. 2008. Vol. 52. P. 229–235.
85. Sega R., Facchetti R., Bombelli M. et al. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 1777–1783.
86. Okin P.M., Kjeldsen S.E., Julius S. et al. All-cause and cardiovascular mortality in relation to changing heart rate during treatment of hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2271–2279.
87. Paul L., Hastie C.E., Li W.S. et al. Resting heart rate pattern during follow-up and mortality in hypertensive patients // Hypertens. 2010. Vol. 55. P. 567–574.
88. Poulter N.R., Dobson J.E., Sever P.S. et al. ASCOT Investigators. Baseline heart rate, antihypertensive treatment, and prevention of cardiovascular outcomes in ASCOT (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. P. 1154–1161.
89. Poulter N.R., Dobson J.E., Sever P.S. et al. Elevated heart rate in hypertension: a target for treatment? // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55. P. 931–932.
90. Palatini P. Is there benefit of cardiac slowing drugs in the treatment of hypertensive patients with elevated heart rate? // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29. P. 1218–1220.
91. Custodis F., Baumhäkel M., Schlimmer N. et al. Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves endothelial function, and prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 2377–2387.
92. Beere P.A., Glagov S., Zarins C.K. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis // Science. 1984. Vol. 224. P. 180–182.
93. Guth B.D., Indolfi С., Heusch G. et al. Mechanisms of benefit in the ischemic myocardium due to heart rate reduction // Basic. Res. Cardiol. 1990. Vol. 85. P. 157–166.
94. Mulder P., Barbie S., Chagraoui A. et al. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 1674–1679.
95. Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in post-myocardial infarction: a meta-regression of randomized clinical trials // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 3012–3019.
96. McAlister F.A., Wiebe N., Ezekowitz J.A. et al. Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 150. P. 784–794.
97. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. 2009. Vol. 27. P. 2121–2125.
98. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. 2009. Vol. 338. P. 1–19.
99. Bangalore S., Sawhney S., Messerli F.H. Relation of beta-blocker-induced heart rate lowering and cardioprotection in hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 52. P. 1482–1489.
100. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party // BMJ. 1992.Vol. 304. P. 405–412.
101. Кобалава Ж.Д., Киякбаев Г.К., Хомицкая Ю.В., Шаваров А.А. Достижение целевого уровня частоты сердечных сокращений покоя у пациентов со стабильной стенокардией и артериальной гипертонией на фоне терапии бета-адреноблокаторами в реальной клинической практике // Кардиология. 2013. № 7. С. 9–19.
102. Abrams J., Berra K., Blankenship J.C., et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/ SCAI/STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 24. P. 1–121.
103. Lehtonen A. Effect of beta blockers on blood lipid profile // Am. Heart J. 1985. Vol. 109. P. 1192–1198.
104. Cruickshank J.M. Are we misunderstanding beta-blockers? // Int. J. Cardiol. 2007. Vol. 120. P. 10–27.
105. Fogari R., Zoppi A. The clinical benefits of beta-1 selectivity // Rev. Contemp. Pharmacother. 1997. Vol. 8. P. 45–54.
106. Lown B., Verrier R.L. Neural activity and ventricular fibrillation // N. Engl. J. Med. 1976. Vol. 294. P. 1165–1170.
107. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. β Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta-regression analysis // BMJ. 1999. Vol. 318. P. 1730–1737.
108. The CAFE Investigators, CAFE Steering Committee and Writing Committee, Williams B., Lacy P.S., Thom S.M., et al. Differential impact of blood pressure−lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1213–1225.
109. Blacher J., Guerin А.Р., Pannier В. et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease // Circulation. 1999. Vol. 99. P. 2434–2439.
110. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients // Hypertension. 2001. Vol. 37. P. 1236–1241.
111. Cruickshank K., Riste L., Anderson S.G. et al. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 2085–2090.
112. Орлова Я.А., Макарова Г.В., Яровая Е.Б. и др. Прогностическое значение различных параметров артериальной жесткости при ИБС // Сердце. 2009. № 8. С. 98–103.
113. Stefanadis C., Dernellis J., Jsiamis E. et al. Aortic stiffness as a risk factor for recurrent acute coronary events in patients with ischaemic heart disease // Eur. Heart J. 2001. Vol. 22. P. 181.
114. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., O’Rourke M.F. et al. C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with central haemodynamics: a systematic review and meta-analysis // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 1865–1871.
115. Roman M.J., Devereux R.B., Kizer J.R. et al. Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure: the Strong Heart Study // Hypertens. 2007. Vol. 50. P. 197–203.
116. Pini R., Cavallini M.C., Palmieri V. et al. Central but not brachial blood pressure predicts cardiovascular events in an unselected geriatric population: the ICARe Dicomano Study // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51. P. 2432–2439.
117. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. for the CAFE and ASCOT investigators. Differential impact of blood pressure lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1213–1225.
118. Jankowski P., Kawecka-Jaszcz K., Czarnecka D. et al. Aortic Blood Pressure and Survival Study Group. Pulsatile but not steady component of blood pressure predicts cardiovascular events in coronary patients // Hypertens. 2008. Vol. 51. P. 848–855.
119. Safar M.E., Blacher J., Pannier B. et al. Central pulse pressure and mortality in end-stage renal disease // Hypertens. 2002. Vol. 39. P. 735–738.
120. Williams B., Lacy P.S. Central aortic pressure and clinical outcome // J. Hypertens. 2009. Vol. 27. P. 1123–1125.
121. Mulder P., Barbier S., Chagraoui A. et al. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 1674–1679.
122. Jondeau G., Korewicki J., Vasiliauskas D. Effect of ivabradine in patients with left ventricular systolic dysfunction and coronary artery disease // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25 (Suppl). P. 451.
123. Heidland U.E., Stauer B.E. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 1477–1482.
124. Sa Cunha R., Pannier B., Benetos A. et al. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects // J. Hypertens. 1997. Vol. 15. P. 1423–1430.
125. Asmar R., Topouchian J., Pannier B. et al. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. The COMPLIOR study // J. Hypertens. 2001. Vol. 19. P. 813–818.
126. Tomiyama H., Hashimoto H., Tanaka H. et al. baPWV/cfPWV Collaboration Group. Synergistic relationship between changes in the pulse wave velocity and changes in the heart rate in middle-aged Japanese adults: a prospective study // J. Hypertens. 2010. Vol. 28. P. 687–694.
127. Saladini F., Benetti E., Mos L. et al. Evolution of parameters of arterial distensibility in a cohort of young-to-middle-age hypertensive subjects // J. Hypertens. 2010. Vol. 28. e176.
128. Van Bortel L.M., Struijker-Boudier H.A., Safar M.E. Pulse pressure, arterial stiffness, and drug treatment of hypertension // Hypertens. 2001. Vol. 38. P. 914–921.
129. Орлова Я.А., Михайлов Г.В., Хежева Ф.М. и др. Влияние терапии бисопрололом на поКазатели периферического и центрального артериаЛьного давления, жесткость артерий, диастолическуЮ функцию левого желудочка и каЧество жизни у больных артериальной гипертонией (исследование КЛЮЧ) // Сердце. 2012. № 6. С. 342–350.
130. London G..M., Asmar R.G.., O'Rourke M.F., Safar M.E. Mechanism (s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43. P. 92–99.
131. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P., Laurent S. for the EXPLOR Trialist Group. Amlodipine-Valsartan Combination Decreases Central Systolic Blood Pressure More Effectively Than the Amlodipine-Atenolol Combination The EXPLOR Study // Hypertens. 2010. Vol. 55. P. 1314–1322.
132. Sharman J.E., Davies J.E., Jenkins C. et al. Augmentation index, left ventricular contractility, and wave reflection // Hypertension. 2009. Vol. 54. P. 1099–1105.
133. Fox K.M., Ferrari R. Heart rate: a forgotten link in coronary artery disease? // Nat. Rev. Cardiol. 2011. Vol. 8. P. 369–379.
134. Потапенко А.В., Буравлев М.Б., Шаваров А.А. и др. Влияние ивабрадина и атенолола на артериальную жесткость и центральное давление у больных стабильной стенокардией с артериальной гипертонией // Клин. фармакология и терапия. 2012. № 1. С. 23–29.
135. Thollon C., Vilaine J.P. I(f) inhibition in cardiovascular diseases // Adv. Pharmacol. 2010. Vol. 59. P. 53–92.
136. Boutouyrie P., Bussy C., Hayoz D. et al. Local pulse pressure and regression of arterial wall hypertrophy during long-term antihypertensive treatment // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 2601–2606.
137. Kelly R., Daley J., Avolio A., O’Rourke M. Arterial dilation and reduced wave reflection: benefit of dilevalol in hypertension // Hypertens. 1989. Vol. 14. P. 14–21.
138. Dhakam Z., Yasmin, McEniery C.M. et al. A comparison of atenolol and nebivolol in isolated systolic hypertension // J. Hypertens. 2008. Vol. 26. P. 351–356.
139. Kampus P., Serg M., Kals J. et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness // Hypertens. 2011. Vol. 57. P. 1122–1128.
140. Polonia J., Barbosa L., Silva J.A., Bertoquini S. Different patterns of peripheral versus central blood pressure in hypertensive patients treated with β-blockers either with or without vasodilator properties or with angiotensin receptor blockers // Blood Press. Monit. 2010. Vol. 15. P. 235–239.
141. Mahmud A., Feely J. β-Blockers reduce aortic stiffness in hypertension but nebivolol, not atenolol, reduces wave reflection // Am. J. Hypertens. 2008. Vol. 21. P. 663–667.
142. Shah N.K., Smith S.M., Nichols W.W. et al. Carvedilol reduces aortic wave reflection and improves left ventricular/vascular coupling: a comparison with atenolol (CENTRAL Study) // J. Clin. Hypertens. 2011. Vol. 13. P. 917–924.
143. Deary A.J., Schumann A.L., Murfet H. et al. Influence of drugs and gender on the arterial pulse wave and natriuretic peptide secretion in untreated patients with essential hypertension // Clin. Sci. 2002. Vol. 103. P. 493–499.
144. Kampus P., Serg M., Kals J. et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness // Hypertens. 2011. Vol. 57. P. 1122–1128.
145. Недогода С.В. Бисопролол в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. 2011. № 4. С. 192–194.
