Проблемы, связанные с широким применением НПВП, носят мультидисциплинарный характер и обсуждаются в многочисленных национальных [1, 2] и международных [3] консенсусах. Особую актуальность приобретает специфическое негативное действие НПВП на слизистую оболочку ЖКТ. При этом гастротоксические эффекты вызывают практически все НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, лекарственной формы и способа введения. Так, однократный или длительный прием НПВП в 12–30% случаев приводит к развитию язвы желудка и в 2–19% – язвы двенадцатиперстной кишки. Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ отмечается, по данным различных источников, у 20–40% пациентов, регулярно принимающих НПВП [4]. По данным А.Е. Каратеева, В.А. Насоновой (2000), частота выявления эрозивно-язвенных изменений у больных, наблюдавшихся в клинике Института ревматологии РАМН и принимавших НПВП на момент проведения гастроскопии, составила 33,8% [5]. Согласно результатам A. Lanas и соавт. (2006), НПВП и ацетилсалициловая кислота (АСК) увеличивают риск язвенного кровотечения в 3,5 и 3,1 раза соответственно [6].
Актуальность данной проблемы обусловлена не только медицинским, но и социально-экономическим аспектом, связанным с увеличением количества госпитализаций и смертей, обусловленных как побочными эффектами НПВП, так и влиянием «грозных» НПВП-индуцированных осложнений на течение и исход тяжелых сопутствующих заболеваний пациента. Данные J. Fries (1996), основанные на анализе Национального банка данных ARAMIS, показали, что ежегодно 1,6% больных ревматоидным артритом, получавших НПВП, госпитализируются в стационары в связи с тяжелыми осложнениями со стороны ЖКТ, при этом 0,18% ежегодно умирают [7]. Согласно проведенным G. Singh расчетам, ежегодно в США прогнозируется 107 тыс. госпитализаций и 16 500 смертей вследствие опасных осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом НПВП [5].
Серьезность проблемы НПВП-индуцированной гастропатии подтверждается также европейскими учеными. Так, исследование, проведенное в Дании L. Lipworth и соавт. (2004) и посвященное анализу причин смерти пациентов в Дании, которым был назначен ибупрофен (n=113 538), показало, что его прием ассоциировался с почти трехкратным повышением частоты летальных исходов от желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с европейской популяцией [8]. Согласно V. Merle и соавт. (2004), во Франции более 25% людей старше 40 лет принимают НПВП, при этом риск cмерти от ЖКТ-осложнений возрастает в 4 раза [9]. По данным M. Tramer и соавт. (2000), в Великобритании не менее 2 тыс. больных ежегодно умирают от желудочно-кишечных кровотечений и перфорации язв, связанных с НПВП [10]. В совместном исследовании испанских и итальянских ученых [Laporte J. и соавт., 2004], посвященном изучению гастротоксичности НПВП, среди общего числа больных (n=2813) с желудочно-кишечными кровотечениями 38% принимали НПВП [11].
В большинстве случаев прием НПВП приводит к развитию эндоскопических признаков острого гастрита в течение недели после начала лечения [4]. У большинства пациентов эрозии развиваются после приема каждой дозы неселективного НПВП, а у 15–30% больных, длительно принимающих НПВП, язвы желудка подтверждены эндоскопически хотя бы однократно [12].
Спектр гастроинтестинальных нежелательных явлений, связанных с приемом НПВП, достаточно широк и варьирует от легкой диспепсии до развития эрозий (часто множественных) и пептических язв. Вместе с тем, следует отметить, что фактически многие серьезные осложнения со стороны ЖКТ, связанные с приемом НПВП, могут протекать без симптомов, манифестируя перфорацией или тяжелым гастродуоденальным кровотечением [13, 14]. Отсутствие симптоматики у больных с НПВП-индуцированными поражениями ЖКТ (наличие в 70% случаев так называемых «немых язв») зачастую обусловлено как торможением биосинтеза простагландинов – медиаторов боли и воспаления, так и сугубо субъективными ощущениями, проявляющимися не истинным отсутствием проявлений, а тем, что жалобы, связанные с основным заболеванием, беспокоят пациента существенно больше, нежели симптоматика со стороны ЖКТ. Соответственно, отсутствие симптомов не может быть расценено как однозначный признак отсутствия поражений слизистой оболочки.
Общеизвестно, что механизмы возникновения НПВП-индуцированных побочных эффектов обусловлены ульцерогенным действием препаратов на слизистую оболочку ЖКТ. При этом, вне зависимости от локализации эрозивно-язвенного поражения, возможно развитие двух вариантов воздействия препарата: как непосредственного повреждения слизистой оболочки во время всасывания НПВП (что справедливо в отношении АСК и ее производных), так и связанного с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, которая является предшественником простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Кроме того, возможно повторное попадание активных метаболитов НПВП с желчью в результате печеночной экскреции в двенадцатиперстную кишку и желудок при дуоденогастральном рефлюксе. Арахидоновая кислота, метаболизируясь под влиянием ЦОГ, преобразуется в циклические эндопероксиды и превращается в такие соединения, как простагландины, простациклины и тромбоксаны (простаноиды). ЦОГ-1 («конститутивная» изоформа) постоянно присутствует в большинстве тканей, функционирует как постоянный клеточный фермент и регулирует физиологические эффекты простаноидов в тканях и органах (в первую очередь простагландина Е1), которые контролируют желудочную секрецию и защищают слизистую оболочку ЖКТ. Экспрессии ЦОГ-2 («индуцированной» изоформы) в норме в большинстве тканей не происходит, но ее уровень существенно увеличивается при повреждении тканей или воспалении в ответ на действие цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1), свободных радикалов кислорода, ряда факторов роста в макрофагах, синовиоцитах, фибробластах, гладкой сосудистой мускулатуре, хондроцитах и эндотелиальных клетках, в связи с чем ЦОГ-2 считают ответственной за развитие воспаления, боли и лихорадки, в результате чего образуются провоспалительные медиаторы, повышающие проницаемость сосудистой стенки и расширяющие сосуды.
Ныне общепризнанной является точка зрения, согласно которой возможно прогнозировать развитие НПВП-индуцированной гастропатии. Известно, что побочное действие НПВП проявляется не у всех пациентов, принимающих данные лекарственные средства. Объяснение вышеназванного феномена связано с наличием факторов риска развития повреждений слизистой оболочки ЖКТ. Важнейшими среди них являются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез (эпизод желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе), прием высоких доз НПВП или одновременный прием нескольких препаратов этой группы (в т. ч. низких доз АСК), тяжелые сопутствующие заболевания – такие как застойная сердечная недостаточность, сопутствующий прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов. К дополнительным факторам риска относят наличие ревматоидного артрита, женский пол, курение, прием алкоголя [5, 15, 16]. К этой же группе причисляют и инфекцию H. pylori [17].
При этом, оценка факторов риска производится с учетом их градации для каждого пациента индивидуально (табл. 1) [18].
В соответствии с выводами Американской ревматологической ассоциации (2002), низкий риск гастропатии, связанной с приемом НПВП, наблюдается только у пациентов, не имеющих ни одного фактора риска.
В последнее время все большую актуальность приобретают генетические методы изучения метаболизма лекарственных препаратов в зависимости от функционального состояния генов (генома) человека, что создает предпосылки для подбора индивидуальной фармакотерапии, а также прогнозирования возможных нежелательных медикаментозных проявлений.
Понимание механизмов повреждения ЖКТ при применении НПВП в последние годы существенно углубилось, что привело к разработке различных схем профилактики и лечения НПВП-ассоциированных поражений верхних отделов ЖКТ. Наиболее рациональным подходом считается целенаправленная эндоскопическая диагностика и первичная профилактика НПВП-индуцированной гастропатии с учетом рассмотренных выше факторов риска, что в большинстве случаев уменьшает частоту тяжелых побочных гастроинтестинальных эффектов.
Для решения вопроса профилактики и лечения гастропатии, связанной с приемом НПВП, в современной клинической практике наиболее эффективными являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), при высоком риске возникновения повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны на фоне приема НПВП (два и более фактора риска, осложнения в анамнезе) необходимо вместо классических (неселективных) НПВП назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2 в комбинации с ИПП, при наличии одного фактора риска можно ограничиваться только селективным ингибитором ЦОГ-2, а при низком риске (факторов риска нет) – применять классические НПВП.
Важно подчеркнуть, что в клинической практике, прежде всего врача-терапевта, зачастую приходится сталкиваться с сочетанными проблемами ревматологии и неврологии, когда имеет место комбинация болевого синдрома и воспалительной реакции со стороны опорно-двигательного аппарата, а также необходимость длительного назначения НПВП. Общеизвестно, что именно торможение активности ЦОГ-1 во многом определяет гастротоксические эффекты традиционных (неселективных) НПВП. В этой связи, безусловно, предпочтение отдается ингибиторам ЦОГ-2, обладающим селективностью, которые являются менее токсичными по сравнению с традиционными препаратами данной группы лекарств и сочетают в себе быстрое обезболивающее действие и мощный противовоспалительный эффект.
Тем не менее, несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают риск язвообразования, при наличии у пациента 2-х и более факторов повреждений слизистой оболочки ЖКТ частота развития НПВП-ассоциированных осложнений приближается к одинаковому показателю независимо от селективности НПВП. Так, по данным британских исследователей, у 9407 пациентов с язвами желудка, принимавших НПВП, сохранялся достаточно высокий риск развития кровотечений, независимо от селективности применяемого НПВП [19]. Кроме того, появившиеся сообщения о нежелательных побочных эффектах некоторых из селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему привели к прекращению контролируемых клинических исследований в этом направлении и широкому использованию их в клинической практике [20].
Нельзя не отметить и тот факт, что имеются работы, в которых было показано присутствие ЦОГ-2 в некоторых тканях (головной и спинной мозг, почки, костная ткань) в качестве «конститутивной» изоформы [21]. При этом, данные J.L. Wallace и соавт. свидетельствуют о том, что фермент ЦОГ-2 может быть необходим для защиты желудка, а ЦОГ-1 – принимать участие в развитии воспаления, особенно на ранних стадиях [22].
Таким образом, учитывая вышесказанное, необходим активный научный поиск и создание новых лекарственных веществ, способных конкурентно ингибировать ЦОГ-2. В настоящее время разрабатываются препараты, ингибирующие как ЦОГ-2, так и липооксигеназу (последняя, как известно, наряду с ЦОГ принимает участие в метаболизме арахидоновой кислоты). Предполагается, что двойной механизм противовоспалительного действия будет минимизировать риск развития НПВП-индуцированной гастропатии.
Альтернативным подходом является применение NO-ассоциированных НПВП. Оксид азота-донорные НПВП (NO-НПВП) представляют собой новый класс соединений, являющихся производными от обычных НПВП, которые были изменены путем добавления к ним молекулы оксида азота.
Физиологические эффекты оксида азота (NO) многогранны. Это и влияние на сердечно-сосудистую систему, которое обусловлено в основном активацией гуанилатциклазы, образованием цГМФ и активацией протеинкиназы G. NO принимает участие в механизмах функционирования гладкомышечной клетки, вызывая вазодилатацию. При вдыхании NO расслабляются гладкие мышцы бронхов. Важную роль NO играет в поддержании мозгового кровотока. Окись азота оказывает и ряд других эффектов: участвует в поддержании целостности сосудистой стенки, снижает адгезию лейкоцитов к эндотелию, тормозит миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Немаловажное значение NO эндотелиального происхождения имеет и в регуляции гемостаза: подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Образование NO с участием индуцируемой NO-синтазы в макрофагах, лимфоцитах и нейтрофилах играет значимую роль в воспалении и иммунных реакциях, что, возможно, и проявляется в бактерицидной, противовирусной и противоопухолевой активности макрофагов. В то же время NO тормозит пролиферацию лимфоцитов и ослабляет иммунный ответ на чужеродные антигены. Кроме того, индуцируемая NO-синтаза может играть роль в процессах апоптоза [23].
Известно, что оксид азота является важным фактором защиты слизистой оболочки желудка наряду с простагландинами. К основным защитным эффектам относятся стимуляция секреции слизи, регуляция кровотока в слизистой оболочке и подавление адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Кроме того, немаловажное значение имеет обеспечение моторной функции ЖКТ, а также регуляции поступления желчи в кишечник; в частности, NO вызывает снижение моторики ЖКТ, расслабление сфинктера Одди и нижнего пищеводного сфинктера [24, 25].
Общеизвестен и тот факт, что ЖКТ имеет обширную афферентную иннервацию. При этом, чувствительные терминали выполняют не только афферентную, но и местную эффекторную функцию. За последние годы накоплено много дополнительных доказательств в поддержку местной эффекторной функции чувствительных нервных окончаний в регуляции кровотока, проницаемости сосудов, трофических и иммунных процессов, активности вегетативных ганглиев и гладких мышц ЖКТ [26, 27]. Кроме того, иммуногистохимическими методами в составе первичных афферентов было обнаружено большое число нейропептидов, которые транпортируются не только в центральном, но и в периферическом направлении (антидромно), а также способны накапливаться и храниться в везикулах в чувствительных нервных терминалях и локально выделяться экзоцитозом при стимуляции чувствительных терминалей разными химическими и физическими факторами [28]. Важным элементом в этих исследованиях оказался капсаицин – жгучий ингредиент острого красного перца, впервые примененный в экспериментальных исследованиях венгерским ученым N. Jancso более 55 лет назад. Важное значение в его действии на первичные афференты придается ванилиновой группе, представляющей, по сути, хорошо известный в кулинарии ванилин, не обладающий, как известно, жгучим действием. В 1997 г. капсаициновые (ванилоидные) рецепторы впервые были клонированы.
Следует особо подчеркнуть селективность действия капсаицина, который оказывает избирательное влияние на большинство чувствительных тонких немиелинизированных С-волокон и частично – на тонкие миелинизированные ноцицептивные А-дельта волокна [29]. При этом он не влияет на энтеральные и автономные нервы (хотя в высоких концентрациях может оказывать на них неспецифическое действие). Кроме того, ванилоидные (капсаициновые) рецепторы рассматриваются сейчас как интеграторы болевых и ион-водородных стимулов. При этом важно подчеркнуть, что действие капсаицина зависит от дозы и длительности экспозиции. Так, низкие дозы капсаицина активируют чувствительные терминали, что приводит к релизингу нейротрансмиттеров, часть из которых способны резко увеличивать локальный кровоток и оказывать трофическое действие. Данное обстоятельство объясняет, почему у некоторых пациентов, страдающих язвенной болезнью, нарушающих щадящую диету и употребляющих острый красный перец, отмечается улучшение состояния и ускоренное заживление язв. Увеличение дозы и/или длительности экспозиции капсаицина сопровождается аналгезирующим эффектом.
Физиологические эффекты активации капсаицин-чувствительных нервных окончаний (табл. 2) определяются релизингом нейропептидов, которые в них локализованы. Доказано, что постоянными компонентами данных волокон являются тахикинины и кальцитонин – ген родственного пептида. Последний является одним из самых мощных вазодилататоров и оказывает прямое действие на гладкие мышцы сосудов (хотя имеются данные о реализации его эффекта через релизинг оксида азота в ряде крупных органных артериальных сосудов) [27]. Субстанция Р обладает сосудорасширяющим действием через эндотелий-зависимый релизинг оксида азота, увеличивая проницаемость сосудов (главным образом посткапиллярных венул), что лежит в основе как гидратации, так и иммунозащиты тканей (через экстравазацию лимфоцитов). Именно релизингом вазодилататорных нейропептидов и увеличением кровоснабжения тканей можно объяснить защиту слизистой ЖКТ от повреждающих факторов при применении капсаицина, что доказано экспериментально [26, 29].
Вышеописанные эффекты оксида азота и механизм действия капсаициновых (ванилоидных) рецепторов легли в основу создания нового НПВП – амтолметин гуацила (АМГ). Данный препарат получен с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом [30]. Согласно результатам экспериментальных исследований, АМГ ингибирует биосинтез простагландинов, но одновременно с этим оказывает прямое защитное воздействие на стенку желудка за счет стимуляции высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в т. ч. кальцитонин-ген-связанного пептида, а также стимуляции рецепторов капсаицина (ванилоидные рецепторы), что приводит к увеличению продукции оксида азота, защищающего стенку желудка от разрушения [31, 32]. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул этого лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудка, и максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме пищи натощак.
Согласно результатам экспериментальных исследований на крысах, АМГ, в отличие от неселективных НПВП, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [33]. В другом исследовании было продемонстрировано, что АМГ снижает секрецию кислоты желудочного сока и уменьшает поражения желудка, вызванные индометацином, у крыс [34]. Кроме того, АМГ значительно повышал активность синтазы оксида азота и образование NO в ЖКТ, в то время как его метаболиты (толметин, MED5 и гваякол) не обладали такой активностью [35].
В клинических исследованиях было продемонстрировано, что противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с таковыми для неселективных НПВП [36–38].
Результаты систематического обзора литературы (метаанализ опубликованных и неопубликованных рандомизированных клинических исследований при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и патогенетически связанных с ними заболеваний) относительно переносимости АМГ в сравнении с другими НПВП показали, что частота случаев с нежелательными реакциями и ранним прекращением лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали АМГ, чем другие НПВП [30]. Проводился анализ 18 исследований, в четырех из которых АМГ сравнивали с диклофенаком, в пяти – с толметином, в двух – с индометацином, в двух – с напроксеном, в двух – с дифлунисалом и в одном – с ибупрофеном и флурбипрофеном. Исследования отличались по своей продолжительности – от 1 нед. до 150 дней, что не повлияло на различия данных.
Данные двух других метаанализов [30, 39] также указывают на то, что при приеме АМГ наблюдается значительно меньше (7,2 и 28,3% соответственно) нежелательных явлений со стороны желудка по сравнению с традиционными НПВП. Частота и степень тяжести поражения слизистой оболочки желудка, по результатам эндоскопии, была меньшей при приеме АМГ по сравнению с другими НПВП, отношение шансов составляет 0,3 (95% CI 0,1–0,7) для тяжелого поражения и 0,1 (95% CI 0,1 to 0,4) – для среднего и тяжелого поражения соответственно. В дополнение можно отметить, что для АМГ были продемонстрированы гастропротективные свойства в отношении повреждающего действия НПВП [40].
Интересными представляются результаты 24-недельного рандомизированного клинического многоцентрового исследования в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности для ЖКТ АМГ по сравнению с целекоксибом у пациентов с ревматоидным артритом [41]. Были включены 235 пациентов, из них 180 (85 – в группе приема АМГ и 95 – целекоксиба) завершили исследование. Каждый пациент принимал ежедневно 2 р./сут АМГ в дозе 600 мг или целекоксиб в дозе 200 мг. Была продемонстрирована эквивалентность АМГ и целекоксиба со сравнимой терапевтической эффективностью и безопасностью для ЖКТ. В таблице 3 представлена схожая эффективность на 4, 12 и 24-й нед. приема.
Частота возникновения нежелательных явлений также была схожей для обоих лекарственных препаратов в течение всего периода наблюдения (табл. 4). Процент пациентов с нежелательными явлениями со стороны ЖКТ, связанными с терапией НПВП, составил 21,2% – для группы приема АМГ и 26,5% – для целекоксиба.
Учитывая кардиоваскулярный риск применения некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2, авторы в данном исследовании оценивали и возможные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапии АМГ и целекоксибом. Согласно результатам ЭКГ, статистически значимых различий не наблюдалось ни при межгрупповом сравнении (точный тест Фишера на исходном уровне, p=0,6004 и при последнем обследовании, точный тест Фишера, p=1,0000), ни при внутригрупповом сравнении (тест Mc-Nemar: p=0,5637 АМГ и p=0,797 – для группы приема целекоксиба).
Вместе с тем, в отличие от ЦОГ-2-селективных НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов [42], АМГ обладает антитромбоцитарной активностью in vitro и ex vivo, сравнимой с действием АСК [43]. Благодаря этому фармакологическому эффекту данный лекарственный препарат является более подходящим, чем селективный ингибитор ЦОГ-2, для пациентов с одним или более кардиоваскулярными факторами риска.
Подводя итог вышесказанному, можно констатировать, что АМГ является перспективным лекарственным препаратом, обладая не только сопоставимыми с традиционными НПВП противовоспалительным, аналгетическим и антипиретическим эффектами, но и хорошим профилем безопасности для ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Представителем АМГ на российском фармацевтическом рынке является появившийся относительно недавно препарат Найзилат, который, безусловно, займет достойные позиции в терапии боли и воспаления, а по аспекту безопасности может стать альтернативой применения селективных ингибиторов ЦОГ-2. Данное обстоятельство приобретает важное значение у полиморбидных пациентов, особенно у лиц пожилого возраста, когда необходим длительный прием НПВП.