Kuroedov A.V., Gorodnichii V.V.
2 central military clinical hospital named after Mandryka P.V., Moscow
Purpose: study of informativity and interactions between stereometric and volume indices of topographic disc structure.
Materials and methods: 87 patients (159 eyes; 44 females, 43 males , average age 59,3 ± 13,7 years old) were included into the study . Control group consisted of 25 patients ( 39 eyes). The rest were divided into 3 subgroups according to the stage of glaucoma.
There were analyzed stereometric and integral indices characteristic of the condition of topographic ultrastructure of optic nerve disc (MRA и GPS) were analyzed.
Results: Both indices change according to glaucoma stage. MRA is significant in case of transfer of one glaucoma stage into the other; GPS changes only in developed stage and is quite variable in patients of control group and with I stage of glaucoma.
Conclusion: MRA analysis has high information value, while usage of GPS analysis is not enough in detection of optic nerve sector impairment.
Study results may be used for glaucoma classification based on the structural analysis of optic nerve disc.

Продолжительное время основной проблемой многих поколений исследователей оставался поиск методики, позволяющей ввести количественные параметры, описывающие структуру и состояние ДЗН, и провести их максимально точную локализацию приме­нительно к искомой топографической структуре [5,17,19]. В рутинной практике использовалась и остается востребованной субъективная оценка соотношения площади экскавации и диска зрительного нерва (Э/Д). Тем не менее выявление прогрессии глаукомной оптической нейропатии в данном случае зачастую затруднено, особенно на ранних стадиях болезни, что связано с плохой воспроизводимостью и большой вариабельностью данных, полученных таким путем. Это не удивительно, учитывая сложность архитектуры строения ДЗН. Попытки привести едва уловимые изменения к одному линейному переменному показателю, пусть даже такому, как соотношение Э/Д, дают заведомо ограниченный результат, поскольку при этом не учитывается большая часть трехмерных показателей формы нейроретинального пояска (НРП) и экскавации. Естественно, что неоднократно предпринимались по­пытки усовершенствовать методики визуализации, которые бы позволили избежать субъективной оценки незначительных, с точки зрения человеческого глаза, изменений [12,14]. Считается, что вершиной этих усилий явилось изобретение методики конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии (confocal scanning laser ophthalmoscopy, CSLO). В отличие от обычного фотографирования, результатами которого являются двухмерные снимки, эта методика воспроизводит объемные (трехмерные) графические изображения, а также обеспечивает количественный анализ изменений, наблюдаемых при патологических процессах [1,4]. Современными аппаратными решениями CLSO являются ретинотомографы HRT производства компании Хейдельберг Инжиниринг (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Германия) [2]. Для выведения алгоритма, наиболее эффективно учитывающего все данные измерений при разграничении здоровых и глаукомных глаз, в программной оболочке HRT применялись различные математические подходы. Наиболее часто использовался подход, при котором производился набор контрольной группы и группы пациентов с глаукомой и все полученные с по­мощью компьютерного ретинотомографа измерения подвергались линейному дискриминантному анализу [6,15]. Результатом такого анализа является линейная комбинация параметров, являющаяся для этих групп наиболее ярким разграничительным признаком [10,11].
Альтернативным подходом в исследовании является, представленный в базе данных HRT регрессионный анализ Moorfield’s (Moorfield’s regression analysis, MRA). Эта форма анализа возникла на основе ранее имевшихся знаний о физиологических взаимоотношениях площади НРП от размера ДЗН и возможности уменьшения площади НРП с возрастом. Впервые такой подход был применен в планиметрии (измерении ДЗН на фотографиях), а затем адаптирован к изображениям, получаемым с помощью HRT [7–9,13,16,20,21]. В печатных отчетах результаты MRA представлены в виде красных и зеленых вертикальных столбиков–колонок. Каждая колонка в целом пред­став­ляет собой всю площадь ДЗН конкретного сектора и разделяется по процентному соотношению на зону НРП (зеленый) и зону экскавации (красный). Четыре черные линии, проходящие через красно–зеленую диаграмму, отражают процентное соотношение ДЗН в нормальной базе данных, имеющих большую, чем очерчено линией, площадь НРП. «Предсказательная» линия указывает на то, что 50% ДЗН нормальной базы данных имеют большую, чем обозначенная этой границей, площадь пояска. Кверху и книзу от нее, соответственно, располагаются линии, указывающие на аналогичное соотношение в 95,0/99,0/99,9% случаев. Если процент площади ободка пациента находится в пределах ?95%, то соответствующий сектор будет отмечен зеленой галочкой (в пределах нормы), между 95% и 99% – желтым восклицательным знаком (пограничное состояние) и менее 99% – красным крестом (за пределами нормы). Используя MRA, можно получить параметры измерений как для ДЗН в целом, так и для 6 локальных секторов. Принципиальное ограничение, распространяющееся на результаты этого типа анализа, заключается в его ориентации на субъективно нанесенную оператором контурную линию, ограничивающую размеры ДЗН. Кроме этого, MRA использует только двухмерные стереометрические взаимоотношения. Именно поэтому был предложен другой индикатор, получивший название «показателя вероятности глаукомы» (glaucoma probability score, GPS) [18]. Этот тип анализа не зависит от наносимой оператором контурной линии и основывается на трехмерной модели, такой как ширина и глубина экскавации, угол наклона нейроретинального пояска, а также горизонтальная и вертикальная кривизна перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) (рис. 1, 2).
Результатами указанного индикатора являются цифровые показатели, указывающие на вероятность, с которой обследуемый может быть отнесен к популяции с начальной глаукомой. На приведенном ниже рисунке представлены две полные модели ДЗН: в норме и при начальной стадии глаукомы (рис. 3, 4).
Кривизна квадратичной поверхности в модели глаукоматозного глаза изменена по сравнению с моделью здорового глаза: перипапиллярный СНВС более плоский, экскавация ДЗН больше, а НРП представлен с более выраженной крутой краевой зоной. Размер экскавации и степень крутизны краевой зоны НРП моделируются для каждого из шести секторов и в целом (как и для MRA–анализа), а все остальные коэффициенты измеряются только в целом, т.е. для всей головки зрительного нерва. GPS служит критерием классификации обследуемых глаз с отнесением их к одной из трех категорий: 1) в пределах нормы, 2) пограничные и 3) вне границ нормы.
Целью нашей работы стало изучение информативности и взаимоотношений между стереометрическими и объемными показателями состояния топографической структуры ДЗН, такими как Moorfield’s регрессионный анализ и «показатель вероятности глаукомы», у пациентов с глаукомой в зависимости от размера ДЗН и стадии заболевания.
Материалы и методы
Исследования проводились с июня по ноябрь 2006 г. на клинической базе 2–го ЦВКГ им. П.В. Мандрыка (Мос­ква) двумя офтальмологами, владеющими навыками работы на компьютерном ретинотомографе (HRT). Под нашим наблюдением находились 87 человек (159 глаз; 44 женщины, 43 мужчины, средний возраст 59,3±13,7 лет). Из них контрольную группу (здоровые) составили 25 человек (39 глаз). Остальные пациенты были разделены на три подгруппы в соответствии со стадией глаукомы, при этом если у одного пациента были диагностированы разные стадии заболевания на парных глазах, то результаты исследований были отнесены к соответствующим группам. Из исследования были исключены пациенты с впервые выявленной глаукомой, а все стадии болезни были подтверждены до­пол­нительными методами диагностики. Детальные ха­рак­те­ристики групп представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы, наибольшее число пациентов приходится на I стадию заболевания. При сравнении возрастных характеристик отмечены статистически значимые различия между пациентами контрольной группы, больными глаукомой (p < 0,05). Размеры ДЗН были отнесены в три группы в зависимости от их площади: маленькие, <1,6 мм2; средние от 1,6 до 2,6 мм2; большие, ?2,61 мм2. Такое деление было принято в соответствии с программным алгоритмом ретинотомографа.
Техника получения автоматизированного изображения, включая ее воспроизводимость и достоверность, уже была подробно описана в других работах [5,6,15]. Резуль­таты сканирований были обсчитаны при помощи встроенных программных комплексных решений, постав­ляемых совместно с диагностической техникой, и их данные были занесены в память персонального компьютера с последующим статистическим анализом, с использованием лицензионного программного обеспечения.
Были проанализированы сегментарный показатели MRA и GPS, относительно окружности ДЗН (Tmp., Tmp.–sup., Tmp.–inf., Nas., Nas.–sup., Nas.–inf., Global).
Результаты и обсуждение
Общие показатели (global, MRA/GPS) у пациентов с маленьким и средними размерами ДЗН в контрольной группе и при наличии глаукомы разных стадий представлены в табл. 2–5. Похожие результаты, касающиеся составных частей MRA, например площади НРП, продемонстрированы и другими авторами [3]. Отметим, что показатель MRA является информативно значимым при переходе от одной стадии глаукомы к другой, в то время как результаты GPS показательно изменяются только на далеко зашедшей стадии заболевания и имеют выраженную вариабельность у пациентов контрольной группы, I стадии болезни. В то же время выявлена тенденция увеличения интегрального показателя GPS в зависимости от стадии заболевания и размера ДЗН (на далеко зашедшей стадии заболевания и при больших размерах ДЗН – показатели выше, нежели при начальной глаукоме с площадью ДЗН маленького размера), и обратную тенденцию – уменьшение пропорции НРП к площади ДЗН при изучении данных в контрольной группе и разных стадий глаукомы. Предварительные результаты послужили основанием для проведения статистического анализа и анализа корреляции.
Нами был проведен анализ статистической достоверности между показателями MRA и GPS в зависимости от размера ДЗН и стадии заболевания по исследуемым сегментам. Результаты исследования представлены в таблицах 6–13. Для облегчения прочтения полученных данных статистически достоверные данные выделены в таблицах красным цветом.
При статистической оценке MRA мы проследили выраженную зависимость между стадией заболевания, размерами ДЗН и степенью изменения НРП в различных сегментах ДЗН. Наиболее информативными в контрольной группе стали взаимоотношения между темпоральными и назальными полусферами (p<0,007 и p<0,01), а также непосредственные изменения в темпоральном отделе (p<0,0001 и p<0,02). Выраженные изменения были выявлены в ДЗН средних размеров. Изучая аналогичные показатели статистической вероятности у пациентов с глаукомой, мы выявили, что при начальной глаукоме и при развитой стадии болезни характерны аналогичные изменения НРП в тех же секторах ДЗН. У пациентов с начальной глаукомой максимальные различия выявлены в средних ДЗН между сегментами: нижне–темпоральный и верхне–назальный (p<0,0008), а в маленьких ДЗН между сегментами: верхне–темпоральный и верхне–назальный (p<0,0008). В свою очередь при развитой стадии болезни наиболее информативными стали изменения между верхне–темпоральным и нижне–назальным отделами средних ДЗН (p<0,0001), а в маленьких ДЗН – между назальной и темпоральной полусферами (p<0,001). В дисках больших размеров статистическая вероятность изменения между секторами ДЗН была малоинформативной, что, по нашему мнению, свидетельствует о равномерном разрушении НРП у пациентов с такими размерами ДЗН на далеко зашедшей стадии болезни.
Изучая данные статистического анализа в разных секторах ДЗН при исследовании показателя GPS, мы предполагали найти статистически достоверные различия между отдельными секторами ДЗН именно на больших ДЗН, связывая это с тем, что этот интегральный тип анализа исследует в том числе горизонтальную и вертикальную кривизну перипапиллярного СНВС. Однако ни в одном из представленных сравнений мы не нашли подтверждения наших заключений, и, хотя минимальные значения показателя p были выявлены именно на ДЗН больших размеров, они не были статистически значимыми.
Вторым этапом исследования стало изучение статистической связи (коэффициент корреляции Пирсона) между показателями, характеризующими стереометрические и интегральные показатели состояния ДЗН у пациентов в норме и в зависимости от стадии глаукомы и размера ДЗН.
Результаты статистической обработки приведены в таблице 14.
Результаты этого типа анализа указывают на умеренную положительную корреляцию (r=0,53) между MRA и GPS у пациентов со II ст. и маленькими размерами ДЗН. Во всех остальных случаях корреляционная связь была неинформативна.
Заключение
В работе были проанализированы стереометрические и интегральные показатели (MRA и GPS), характеризующие состояние топографической ультраструктуры ДЗН в целом и его отдельным сегментам у пациентов с глаукомой разных стадий заболевания и разными размерами ДЗН.
Полученные результаты свидетельствуют о высокой информативности MRA–анализа, характеризующего из­ме­нения НРП в зависимости от стадии глаукомы и размера ДЗН. В то же время применение GPS–анализа ограничено при определении степени поражения сектора ДЗН, по всей видимости, из–за равномерного характера изменений именно в СНВС и использовании собирательного объема информации, характеризующего этот показатель. Указанный индикатор является совокупным, применяемым при многофакторном анализе, что позволяет получать для исследования наиболее воспроизводимые результаты при анализе топографической структуры ДЗН именно целиком.
Результаты данной работы могут служить информацией для построения классификации глаукомы на основании структурного анализа топографии ДЗН, что в настоящее время является актуальной проблемой в связи с известным приоритетом морфометрических изменений перед функциональными на ранних стадиях болезни.

Статья принята в печать 14 декабря 2006 г.

Литература
1. Куроедов А.В., Сольнов Н.М., Кушим З.П., Шишов С.В. Компью­тер­ная ретинотомография в диагностике глаукомы // Окул­ист. – 2002.– №№ 9–10.– С. 18–19.
2. Куроедов А.В., Голубев С.Ю., Шафранов Г.В. Исследование морфометрических критериев диска зрительного нерва в свете возможностей современной лазерной диагностической техники // Глаукома.– 2005.– №2.– С. 7–18.
3. Мачехин В.А., Манаенкова Г.Е. Параметры диска зрительного нерва при различных стадиях открытоугольной глаукомы по данным лазерного сканирующего ретинотомографа HRT–II // Глаукома.– 2005.– №4.– С. 3–10.
4. Сольнов Н.М., Куроедов А.В., Кушим З.П., Шишов С.В. Компьютерная ретинотомография – метод объективного документирования эффективности ранней диагностики и лечения первичной открытоугольной глаукомы // Воен.–мед. журн. – 2002.– № 11.– С. 32–35.
5. Allingham R.R., Damji K.F., Freedman S. et al. Shields Textbook of Glaucoma (fifth edition). Lippincott Williams and Wilkins.– 2005.– 702 p.
6. Bathija R., Zangwill L., Berry C.C., Sample P.A., Weinreb R.N. Detection of early glaucomatous structural damage with confocal scanning laser tomography // J. Glaucoma. – 1998. – Vol. 7. – P. 121–127.
7. Betz P., Camps F., CoUignon–Brach C., Weekers R. Stereo­photo­graphy and photogrammetry of the physiological cup of the disc // J. Fr. Ofhtalmol. – 1981. – Vol. 4. – P. 193–203.
8. Garway–Heath D.F., Hitchings R.A. Quantitative evaluation of the optic nerve head in early glaucoma // Br. J. Ophthalmol.– 1998.– Vol.82. – P. 352–361.
9. Garway–Heath D.F., Ruben S.T., Viswanathan A., et al. Vertical cup/disc ratio in relation to optic disc size: its value in the assessment of the glaucoma suspect // Br. J. Ophthalmol. – 1998. – Vol. 82. – P. 1118.
10. Garway–Heath D.F., Rudnicka A.R., Lowe T., et al. Measurement of optic disc size: equivalence of methods to correct for ocular magnification // Br. J. Ophthalmol.– 1998.– Vol. 82.– Р. 643–649.
11. Garway–Heath D.F., Poinoosawmy D., Wollstein G., Viswanathan A., Kamal D., Fontana L., Hitchings R.A. Inter– and intraobserver variation in the analysis of optic disc images: comparison of the Heidelberg retina tomograph and computer assisted planimetry // Br. J. Ophthalmol. – 1999. – Vol. 83. – P. 664–669.
12. Gross P.G., Drance S.M. Comparison of a simple ophthalmoscopic and planimetric meausurements of glaucomataous neuroretinal rim areas // J. Glaucoma. – 1995. – Vol. 4. – P. 314.
13. Jonas J.B., Gusek G.C., Guggenmoos–Holzmann I., et al. Correlations of the neuroretinal rim area with ocular and general parameters in normal eyes // Ophthalmic. Res. – 1988. – Vol.20. – P.298
14. Mansour A.M. Racial variation of optic disc size // Ophthalmic. Res. –1991. – Vol. 23. – P. 67.
15. Mikelberg F.S., Airaksinen P.J., Douglas G.R., et al. The correlation between optic disk topography measured by the video–ophthalmograph (Rodenstock analyzer) and clinical measurement // Am. J. Ophthalmol. – 1985. – Vol.100. – P. 417.
16. Miller E., Caprioli J. Regional and long–term variability of fundus measurements made with computer–image analysis // Am. J. Ophthalmol. – 1991. – Vol. 112. – P. 171.
17. Spencer A.F., Sadiq S.A., Pawson P., et al. Vertical optic disk diameter: discrepancy between planimetric and SLO measurements // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 1995. – Vol. 36. – P. 796.
18. Swindale N.V., Stjepanovic G., Chin A., Mikelberg F.S. Automated analysis of normal and glaucomatous optic nerve head topography images // Invest. Ophtalmol. Vis. Sci.–2000. – Vol.41. – P.1730 – 1742
19. Tsai C.S., Ritch R., Shin D.H., et al. Age–related decline of disc rim area in visually normal subjects // Ophthalmology. – 1992. – Vol. 99. – P. 29.
20. Uchida H., Tomita G., Shibahara S., Sugiyama K., Kitazawa Y. Diagnostic capabilities of a classification program of the Heidelberg Retina Tomograph for early glaucomatous changes // Nippon Ganka Gakkai Zasshi.– 1998.– Vol. 102.– Р. 333–339.
21. Woon W.H., Fitzke F.W., Bird A.C., et al. Confocal imaging of the fundus using a scanning laser ophthalmoscope // Br. J. Ophthalmol. – 1992. – Vol. 76. – P. 470.