string(5) "25982"

Резюме
В последнее десятилетие на рынке препаратов для лечения глаукомы отмечается выраженный рост назначений фиксированных лекарственных форм. В особенности это относится к комбинациям ингибиторов карбоангидразы и бетаблокаторов. В статье обсуждаются результаты исследований последних лет, касающихся сравнительной гипотензивной эффективности фиксированной комбинации бринзоламида и тимолола, дорзоламида и тимолола, нейропротекторных возможностей и профиля безопасности препаратов.
Ключевые слова: глаукома, фиксированные комбинации, бринзоламид, дорзоламид, тимолол, гипотензивная эффективность, нейропротекция, профиль безопасности.
Для цитирования: Петров С.Ю. Ставка на эффективность комбинированной терапии глаукомы. Обзор литературы // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 2. С. –96.

Abstract
The effectiveness of combined therapy of glaucoma
Petrov S.Yu.

The Scientific Research Institute of Eye Diseases, Moscow
In the last decade the market of glaucoma medications was characterized by a marked increase of the prescriptions of fixed combinations. This applies in particular to combinations of carbonic anhydrase inhibitors and betablockers. Results of recent studies of fixed combination of brinzolamide/timolol and dorzolamide/timolol, their neuroprotective potential and safety profile are discussed.
Keywords: glaucoma, fixed combinations, brinzolamide, dorzolamide, timolol, hypotensive efficacy, neuroprotection, safety profile.
For citation: Petrov S.Yu. The effectiveness of combined therapy of glaucoma. Literature review // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 2. P. –96.

Согласно докладу президента Европейского глаукомного общества C.E. Traverso, в Европе глаукома до сих пор является одной из ведущих причин слепоты, в большинстве стран ее обнаруживают поздно, а у 50% пациентов болезнь остается недиагностированной.
По данным мультицентрового анализа 2011 г. в странах СНГ и Грузии, у пациентов с глаукомой, состоящих на учете, отмечается недостаточное снижение уровня внутриглазного давления (ВГД) на развитой и далеко зашедшей стадиях. Это обеспечивает прогрессирование глаукомного процесса, которое, по данным В.В. Нероева, для 46% больных составляет 1 стадию в 4 года. Первичная инвалидность вследствие глаукомы выросла с 14% в 1997 г. до 28% в настоящее время. Почти во всех регионах России глаукома занимает 1е место среди причин инвалидности вследствие офтальмопатологии.
В конце 2014 г. вышли в свет 2 издания, призванные помочь офтальмологам в диагностике и лечении пациентов с глаукомой: 4е руководство Европейского глаукомного общества и 3е издание Национального руководства по глаукоме для практикующих врачей. Согласно принципам европейского подхода, гипотензивное лечение первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) следует начинать с монотерапии наиболее подходящим в каждом индивидуальном клиническом случае препаратом группы аналогов простагландинов, бетаблокаторов, ингибиторов карбоангидразы и т. д. Данная позиция, бесспорно, свидетельствует о важности индивидуального подхода, несмотря на то, что на практике зарубежные коллеги отдают предпочтение аналогам простагландинов.

Согласно отечественному руководству, терапию следует начинать с препарата из так называемой группы первого выбора, к которым и относятся аналоги простагландинов, конечно, при отсутствии противопоказаний к их применению. При отсутствии достижения индивидуального целевого офтальмотонуса возможно добавление бетаблокатора и, далее, по показаниям, ингибитора карбоангидразы.
Согласно статистике назначений местных гипотензивных препаратов, в мире отмечается стабильная тенденция роста доли аналогов простагландинов приблизительно с 30 до 35% за последние 8 лет на фоне снижения популярности бетаблокаторов. Однако наибольший рост за указанный период демонстрируют фиксированные комбинации бетаблокаторов с ингибиторами карбоангидразы. В России фиксированные комбинации, несмотря на удобство применения, существенно проигрывают препаратам для монотерапии. По данным 2010 г., доля фиксированных комбинаций составляла всего 6% рынка.
Одним из наиболее популярных комбинированных препаратов, применяемых на территории стран СНГ, является фиксированная комбинация тимолола и бринзоламида. Препарат назначается для снижения ВГД при ПОУГ, а также при вторичных глаукомах. Сочетание 2 действующих веществ, снижающих синтез внутриглазной жидкости, обеспечивает высокий гипотензивный эффект, сравнимый с таковым аналогов простагландинов, – до 33% от исходного уровня ВГД.

Сравнительное исследование гипотензивного эффекта комбинации бринзоламида и тимолола, опубликованное M. Kaback в 2008 г., продемонстрировало снижение офтальмотонуса на 28–35% от исходного, существенно превышающее гипотензивный эффект его отдельно взятых составляющих [5]. Сравнительный анализ гипотензивного эффекта фиксированных комбинаций бринзоламид+тимолол и дорзоламид+тимолол, проведенный G. Manni (2009), продемонстрировал сопоставимый эффект 2 препаратов [8].
В 2011 г. I. Lanzl опубликовал результаты исследования о переводе пациентов с различной гипотензивной терапии на комбинированную терапию бринзоламидом и тимололом, вследствие чего в большинстве групп был получен дополнительный гипотензивный эффект, коррелирующий с количеством препаратов, применяемых пациентами до переключения на данную терапию [7]. Похожие результаты были получены А. Alezzandrini (2014) при переводе с фиксированной комбинации бримонидина и тимолола на комбинацию бринзоламида и тимолола с периодом наблюдения до 8 нед. [1].
Серия исследований последних лет подтверждает результаты ранних работ о положительном влиянии бринзоламида, входящего в состав фиксированной комбинации, на состояние кровотока в заднем отделе глаза. Так, в исследовании 2004 г. под руководством C.E. Traverso было показано усиление ретинального кровотока в области диска зрительного нерва спустя 30 дней терапии бринзоламидом [4]. В том же году были опубликованы данные M. Kaup, демонстрирующие ускорение кровотока в центральной артерии сетчатки и задней височной цилиарной артерии на фоне применения бринзоламида у здоровых лиц [6].
Преимуществом сочетанного использования бринзоламида и тимолола в виде фиксированной комбинации, обеспечившим популярность препарата у офтальмологов и пациентов, является высокая степень комфортности при местном применении. Это обусловлено нейтральной степенью рН суспензии, соответствующей рН слезы. Отсутствие побочных эффектов при инстилляции лекарственного препарата является, согласно рекомендациям Европейского глаукомного общества, фактором, способствующим повышению приверженности пациентов, что в конечном счете положительно отражается на динамике глаукомной нейропатии. В 2008 г. были подведены результаты сравнительного исследования переносимости комбинаций бринзоламид+тимолол и дорзоламид+тимолол [9]. В 1й группе на наличие явлений глазного дискомфорта жаловалось вдвое меньше пациентов, чем во 2й. Схожие результаты были получены при разделении местных побочных эффектов по степени выраженности [9].
По данным А. Graham (2014), при применении комбинации дорзоламид+тимолол 48% больных отмечали изменение вкуса, в то время как в группе, получавшей комбинацию бринзоламид+тимолол, подобные жалобы предъявили 35% [2].

Значимую реструктуризацию степеней побочных эффектов при переводе на бринзоламид+тимолол с комбинации дорзоламид+тимолол и бримонидин+тимолол описал I. Lanzl (2011) [7]. Во всех случаях было отмечено увеличение доли пациентов, описывающих переносимость препарата как «хорошую» и «очень хорошую».
Помимо коррекции стойкого повышения офтальмотонуса, характерного для глаукомы, назначение фиксированной комбинации бринзоламида и тимолола рекомендовано и для нормализации ВГД после офтальмохирургических вмешательств, сопровождающихся транзиторной гипертензией как реакцией на аутоиммунный воспалительный процесс. Однако вследствие наличия в ее составе бензалкония хлорида с характерным токсическим воздействием на ткани передней поверхности глаза возникает ряд вопросов о целесообразности данного выбора. В 2012 г. группа больных, применяющих бринзоламид и тимолол в виде фиксированной комбинации в течение 4 нед. после факоэмульсификации, прошла тестирование по стандартному опроснику «Ocular Surface Disease Index». Действительно, в сроки 1 и 4 нед. терапии было отмечено некоторое ухудшение симптоматики, характерное для синдрома «сухого глаза», однако ее клиническая значимость была невысока [3].
Таким образом, исследования последних лет подтверждают, что фиксированная комбинация бринзоламида и тимолола является эффективным гипотензивным комбинированным препаратом с высоким профилем безопасности.

Литература
1. Alezzandrini A., Hubatsch D., Alfaro R. Efficacy and tolerability of fixedcombination brinzolamide/timolol in latin american patients with openangle glaucoma or ocular hypertension previously on brimonidine/timolol fixed combination // Advances in therapy. 2014. Vol. 9. Р. 975–985.
2. Auger G.A., Raynor M., Longstaff S. Patient perspectives when switching from Cosopt (dorzolamidetimolol) to Azarga (brinzolamidetimolol) for glaucoma requiring multiple drug therapy // Clinical ophthalmology. 2012. Р. 2059–2062.
3. Firat P.G., Samdanci E., Doganay S., Cavdar M., Sahin N., Gunduz A. Shortterm effect of topical brinzolamidetimolol fixed combination on ocular surface of glaucoma patients // International journal of ophthalmology. 2012. Vol. 6. Р. 714–718.
4. Iester M., Altieri M., Michelson G., Vittone P., Traverso C.E., Calabria G. Retinal peripapillary blood flow before and after topical brinzolamide // Ophthalmologica Journal international. 2004. Vol. 6. Р. 390–396.
5. Kaback M., Scoper S.V., Arzeno G., James J.E., Hua S.Y., Salem C. et al. Intraocular pressurelowering efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0.5% fixed combination compared with brinzolamide 1% and timolol 0.5% // Ophthalmology. 2008. Vol. 10. Р. 1728–1734.
6. Kaup M., Plange N., Niegel M., Remky A., Arend O. Effects of brinzolamide on ocular haemodynamics in healthy volunteers // The British journal of ophthalmology. 2004. Vol. 2. Р. 257–262.
7. Lanzl I., Raber T. Efficacy and tolerability of the fixed combination of brinzolamide 1% and timolol 0.5% in daily practicе // Clinical ophthalmology. 2011. Р. 291–298.
8. Manni G., Denis P., Chew P., Sharpe E.D., OrengoNania S., Coote M.A. et al. The safety and efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0.5% fixed combination versus dorzolamide 2%/timolol 0.5% in patients with openangle glaucoma or ocular hypertension // Journal of glaucoma. 2009. Vol. 4. Р. 293–300.
9. Vold S.D., Evans R.M., Stewart R.H., Walters T., Mallick S. A oneweek comfort study of BIDdosed brinzolamide 1%/timolol 0.5% ophthalmic suspension fixed combination compared to BIDdosed dorzolamide 2%/timolol 0.5% ophthalmic solution in patients with openangle glaucoma or ocular hypertension // Journal of ocular pharmacology and therapeutics. 2008. Vol. 6. Р. 601–605.