Бисфосфонаты в современной клинической практике: фокус на ибандронат

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Бисфосфонаты в современной клинической практике: фокус на ибандронат

string(5) "77293"

Ревматология

489

18 декабря 2023

ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, Москва, Россия

ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Во всем мире увеличивается продолжительность жизни. Ожидается, что доля лиц старше 50 лет составит 40% населения нашей страны к 2035 г. Именно поэтому столь актуально изучение болезней, связанных с пожилым возрастом.

Остеопороз (ОП) — хроническое заболевание, наиболее часто встречающееся у пожилых людей и проявляющееся низкоэнергетическими переломами тел позвонков, проксимального отдела бедренной кости и костей периферического скелета. Остеопоротические переломы приводят к росту инвалидности и смертности среди пожилых пациентов. В ближайшие 10 лет ожидается увеличение частоты таких переломов как среди женщин, так и среди мужчин. Следовательно, необходима профилактика, своевременная диагностика и лечение ОП. Бисфосфонаты (БФ) уже более 30 лет служат препаратами первой линии терапии этого заболевания. В настоящее время для лечения ОП применяют азотсодержащие БФ, действие которых уменьшает процессы костеразрушения. Эффективность и безопасность препаратов данного класса подтверждены многочисленными исследованиями и многолетней клинической практикой. Один из наиболее востребованных препаратов — ибандронат, эффективность и безопасность которого при постменопаузальном ОП продемонстрированы как в рандомизированных плацебо-контролируемых, так и в популяционных наблюдательных исследованиях.

Ключевые слова: остеопороз, бисфосфонаты, ибандронат, приверженность лечению, продолжительность лечения.

Bisphosphonates in current clinical practice: focus on ibandronate

N.V. Toroptsova¹, O.M. Lesnyak²

¹V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow

²North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg

Life expectancy is increasing worldwide. In Russia, the percentage of people over 50 is expected to be 40% by 2035. Therefore, studying diseases associated with older age is relevant.

Osteoporosis (OP) is a chronic disease that is most common in older people. Its manifestation is low-energy fractures of vertebral bodies, proximal femur and the peripheral skeleton. Osteoporotic fractures increase disability and mortality in older patients. In the next decade, the incidence of these fractures is expected to increase in both women and men. Therefore, prevention, timely diagnosis, and treatment for OP are crucial. For more than 30 years, bisphosphonates (BPs) have been the first-line treatment for this disease. Currently, nitrogen-containing BPs that prevent bone destruction are used to treat OP. The efficacy and safety of this class of drugs have been established by numerous studies and many years of clinical practice. One of the most popular drugs is ibandronate, and its efficacy and safety for postmenopausal OP has been demonstrated in both randomized, placebo-controlled clinical studies and population-based observational studies.

Keywords: osteoporosis, bisphosphonates, ibandronate, adherence to treatment, treatment duration.

For citation: Toroptsova N.V., Lesnyak O.M. Bisphosphonates in current clinical practice: focus on ibandronate. RMJ. 2023;10:13–16.

Для цитирования: Торопцова Н.В., Лесняк О.М. Бисфосфонаты в современной клинической практике: фокус на ибандронат. РМЖ. 2023;10:13-16.

Введение

Остеопороз (ОП) — одно из наиболее распространенных метаболических заболеваний скелета среди людей в возрасте старше 50 лет. Единственное клиническое проявление ОП — патологические переломы, представляющие собой серьезную проблему для системы здравоохранения любой страны, включая Российскую Федерацию, что связано с ухудшением качества жизни, инвалидизацией и повышенным уровнем смертности среди пожилого населения. По данным исследования [1], в 2010 г. в нашей стране каждую минуту происходили до 7 переломов позвонков, а каждые 5 мин — перелом шейки бедра. На основании результатов последующих эпидемиологических исследований и данных об ожидаемой продолжительности жизни к 2035 г. прогнозируется увеличение частоты переломов на 24–43% в зависимости от локализации, при этом каждые 3 мин будет происходить перелом бедра [2].

Диагностика ОП

В действующих федеральных клинических рекомендациях диагностика ОП основывается на выявлении у пациента хотя бы одного из трех критериев [3]:

низкоэнергетические переломы у пациентов старше 40 лет;
высокий 10-летний риск переломов, рассчитанный по FRAX (Fracture Risk Assessment Tool);
низкая минеральная плотность кости (МПК) при рентгеновской денситометрии.

Так, в случае низкоэнергетических переломов крупных костей скелета (бедренной кости, позвонка), множественных переломов периферических костей в анамнезе или вновь обнаруженных, независимо от результатов денситометрии позвоночника и проксимального отдела бедра, врач может заподозрить ОП и продолжить обследование для исключения других заболеваний скелета, приведших к перелому. Клинически диагноз ОП можно установить во время сбора анамнеза при выявлении факторов риска и подсчете вероятности переломов основных четырех локализаций (проксимальный отдел бедра, позвонки, дистальный отдел предплечья, шейка плечевой кости) в последующие 10 лет по алгоритму FRAX при его значении выше порога терапевтического вмешательства. Кроме того, по-прежнему актуально определение МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра с помощью рентгеновской денситометрии, при которой снижение Т-критерия на 2,5 стандартного отклонения (SD) по сравнению с пиком костной массы позволяет диагностировать ОП у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет. Во всех случаях для исключения других причин хрупкости костей и низкой МПК проводят клинический и биохимический анализы крови и собирают анамнез [3].

Место бисфосфонатов в лечении ОП

Важнейшая задача врача — своевременное назначение медикаментозного лечения. Особенно важно, чтобы пациенты оставались приверженными терапии в течение несколь-ких лет, так как доказана эффективность антиостеопоротических препаратов именно при длительном лечении.

Бисфосфонаты (БФ) — препараты первой линии терапии ОП. В ходе проведения рандомизированных клинических исследований (РКИ) доказана роль БФ в снижении риска переломов. Первый БФ — этидронат, клиническое применение которого началось в 1969 г., синтезирован в конце XIX в. [4].

Антирезорбтивное действие БФ основано, прежде всего, на ингибировании активности остеокластов за счет стимуляции их апоптоза [5, 6]. Однако появляется все больше информации о том, что БФ также взаимодействуют с остеобластами, увеличивая их пролиферацию, и активируют экспрессию генов, участвующих в формировании новой кости [7, 8]. Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о потенциальном влиянии БФ на ранние стадии остеогенной дифференцировки через воздействие на стромальные клетки костного мозга [9], а клинические — об отсутствии негативного влияния БФ на процессы заживления переломов и восстановление после хирургических вмешательств на позвонках [10].

В зависимости от химической формулы боковой цепи все БФ подразделяют на простые и содержащие в своей структуре атом азота. Присутствие азотистого основания увеличивает силу связывания БФ с гидроксиапатитом кости и его антирезорбтивную активность, которая в 100–10 000 раз больше для разных БФ по сравнению с этидронатом — первым неазотсодержащим БФ [11].

Один из наиболее применяемых БФ — ибандронат (ибандроновая кислота), который относят к азотсодержащим БФ. Он, подобно другим препаратам этого класса, ингибирует костную резорбцию [27]. Ибандронат зарегистрирован в нашей стране, как и во всем мире, для лечения ОП у женщин в постменопаузе.

При пероральном применении ибандронат достаточно быстро всасывается, но биодоступность препарата, как и других таблетированных БФ, низкая и составляет менее 1%. Прием пищи или любых напитков, кроме кипяченой воды, еще больше ухудшает его всасывание. После попадания в кровь около 40–50% ибандроната связывается с гидроксиапатитом кости и накапливается в костной ткани, а оставшаяся часть выводится с мочой, при этом почечный клиренс препарата линейно связан с клиренсом креатинина [12]. Ибандронат умеренно связывается с белками плазмы и не подвергается метаболизму в печени, не взаимодействует с другими лекарственными средствами.

Уникальность ибандроната заключается в том, что это единственный в настоящее время БФ, который необходимо принимать 1 раз в месяц. Предпосылками создания данной формы препарата было многоцентровое РКИ BONE, в котором принимал участие ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. Результаты РКИ показали сопоставимую эффективность прерывистого назначения данного БФ в дозе 20 мг через день в течение 24 дней каждые 3 мес. и ежедневного приема 2,5 мг в отношении повышения МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в проксимальном отделе бедра [13, 14]. Отмечалась нормализация уровня маркеров костного обмена и снижение риска переломов позвонков через 3 года лечения на 50 и 62% соответственно по сравнению с плацебо [15]. На фоне терапии на 49% снизилась частота переломов позвонков, как выявляемых с помощью рентгеноморфометрии, так и сопровождающихся клинической симптоматикой [16]. Кроме того, в подгруппах пациентов с высоким риском значительно снизился относительный риск периферических переломов [16]. Гистоморфологическое исследование биоптатов подвздошной кости показало отсутствие негативного действия препарата на костную ткань на фоне лечения.

В течение всего периода лечения ибандронатом пациенты получали кальций 500 мг/сут и колекальциферол (витамин D₃) 400 МЕ/сут. При последующем анализе данных исследования BONE продемонстрирована одинаковая эффективность ибандроновой кислоты в различных популяциях Северной Америки и Европы [17].

Большое значение при лечении хронических заболеваний придается приверженности пациентов лечению. Известно, что при ОП приверженность составляет от 17 до 63% [18, 19], что требует оптимизации схем лечения для ее повышения. Показано, что чем меньше частота приема препарата при сохранении его эффективности и безопасности, тем выше приверженность пациента лечению. Именно поэтому дальнейшие исследования применения ибандроната были направлены на подтверждение его эффективности при редком приеме препарата. Были проведены два РКИ — пилотное MOPS и регистрационное MOBILE с целью подбора дозы и сравнения эквивалентности лечебного эффекта ежедневного (2,5 мг) и ежемесячного приема препарата в течение 2 лет. В результате исследования получены данные о том, что прием ибандроната внутрь 1 раз в месяц по меньшей мере столь же эффективен, как и ежедневный прием, при этом применение препарата в дозе 150 мг неизменно приводило к более значительному увеличению МПК (рис. 1) и подавлению маркера костной резорбции sCTX. Кроме того, частота серьезных нежелательных явлений (НЯ), связанных с приемом ибандроната в этой дозе, составила лишь 0,3%. Не получено доказательств того, что лечение ибандронатом в дозе 150 мг 1 раз в месяц в течение 2 лет приводило к увеличению частоты НЯ в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) по сравнению с ежедневным приемом. Число остеопоротических переломов с клинической симптоматикой было одинаково низким во всех группах лечения [20, 21].

В продленной фазе исследования MOBILE, в которой пациенты получали ежемесячно ибандронат дополнительно в течение 3 лет, подтверждено положительное влияние препарата на МПК позвоночника: за 5 лет общий ее прирост составил 8,4%, тогда как в проксимальном отделе бедра прирост в 3,5% был достигнут уже через 3 года терапии, в последующем МПК оставалась стабильной. За весь период лечения из исследования выбыли менее 2% пациентов из-за проблем с верхним отделом ЖКТ [22].

Исследование MOTION проведено для подтверждения эффективности ежемесячного приема 150 мг ибандроната в сравнении с 70 мг алендроната, применяемого 1 раз в неделю. Получены сопоставимые результаты в отношении прироста МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в проксимальном отделе бедра. В этом исследовании продемонстрировано, что меньшая кратность приема ибандроната не повлияла на антирезорбтивную эффективность препарата. Отмечена хорошая переносимость обоих препаратов, НЯ со стороны ЖКТ встречались у 2,1% пациентов, принимавших ибандронат, и у 2,4% — алендронат, при этом исследователи отметили связь с приемом препарата лишь у 1,6 и 1,9% пациентов соответственно [23].

Эффективность ибандроната в отношении снижения риска переломов была подтверждена результатами большого популяционного исследования VIBE, в которое вошли 7345 пациентов, принимавших ибандронат (Бонвива^®) ежемесячно, и 56 837 пациентов, принимавших алендронат или ризедронат еженедельно. У пациентов, получавших ибандронат, риск переломов позвонков был на 64% ниже, чем у пациентов, принимавших БФ еженедельно (скорректированный относительный риск (ОР) 0,36, 95% ДИ 0,18–0,75, p<0,01). Не выявлено значимых различий в частоте переломов периферических костей между группами пациентов, принимавших препарат ежемесячно или еженедельно (рис. 2) [24].

При сравнении эффективности ежемесячного приема 150 мг ибандроната и ризедроната в аналогичной дозе продемонстрировано, что через 4 года наблюдения у пациентов в группе ибандроната частота всех и периферических переломов была значительно ниже, чем в группе ризедроната (ОР 0,822, 95% ДИ 0,698–0,968, p=0,019 и ОР 0,798, 95% ДИ 0,647–0,985, р=0,036 соответственно) [25].

В повседневной клинической практике пациенты зачастую не готовы выполнять врачебные рекомендации в предложенном объеме. Один из путей повышения приверженности лечению — применение адекватных терапевтических режимов, учитывающих мнение пациентов. В исследованиях BALTO и BALTO II, изучавших предпочтения пациентов по режиму дозирования пероральных БФ, продемонстрировано, что значительно больше пациентов хотели бы лечиться препаратом, который нужно принимать 1 раз в месяц [26, 27]. Наиболее частыми причинами предпочтения ибандроната пациентами стали легкость продолжения лечения в течение длительного времени (81,5%), удобство приема (76,6%) и улучшение качества жизни (75,4%) по сравнению с еженедельным приемом алендроната (18,5, 23,4 и 24,6% соответственно) [26]. Кроме того, женщины с ОП и остеопенией, которые ранее прекратили еженедельный прием БФ внутрь из-за НЯ со стороны ЖКТ, в течение 1 года были привержены лечению ибандронатом с кратностью приема 1 раз в месяц. Популяционное исследование НЯ со стороны ЖКТ как причины прекращения лечения ОП показало, что у пациентов, принимавших ибандронат, серьезные НЯ возникали на 36% реже, чем у лиц, лечившихся БФ с еженедельным приемом. Вследствие развития серьезных НЯ лечение ибандронатом прекратили почти в 2 раза меньше пациентов, чем тех, кто принимал алендронат или ризедронат [28].

Исследование PERSIST продемонстрировало, что программа поддержки пациентов, принимавших Бонвива^® 1 раз в месяц, привела к увеличению приверженности лечению на 47% по сравнению с тем же показателем среди пациентов, принимавших алендронат [29].

Продолжительность лечения ибандронатом составляет 5 лет, после чего следует рассмотреть вопрос о возможности перерыва в приеме препарата на 1–2 года при достижении клинического эффекта терапии (отсутствие переломов на фоне лечения и увеличение МПК до -2,0 SD по Т-критерию как в поясничном отделе позвоночника, так и проксимальном отделе бедра). В течение всего времени после прекращения лечения необходимо динамическое наблюдение для возможности возобновления лечения при снижении МПК или новом переломе. Лицам с переломами тел позвонков, бедренной кости или множественными переломами в анамнезе следует продолжать непрерывное длительное лечение ОП до 10 лет [3].

Принимать ибандронат необходимо в сочетании с препаратами кальция (500–1000 мг/сут, корректируя дозу в зависимости от суточного потребления кальция с продуктами питания) и колекальциферола (не менее 800 МЕ/сут), так как эффективность препарата по результатам РКИ была продемонстрирована именно в такой комбинации.

Заключение

В настоящее время азотсодержащие БФ остаются наиболее часто назначаемыми препаратами для лечения ОП и во всем мире, и в России. Их применение в клинической практике позволяет существенно снизить риск переломов. Как в РКИ, так и в популяционных наблюдательных исследованиях ибандронат в дозе 150 мг для приема 1 раз в месяц показал свою эффективность и безопасность при длительном применении. В РФ с 2006 г. применяется оригинальный ибандронат — препарат Бонвива^® (F. Hoffmann-La Roche, Ltd, Швейцария).

1. Лесняк О.М. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии 2010. Остеопороз и остеопатии. 2011;14(2):3–6. [Lesnyak O.M. Audit of the state of the problem of osteoporosis in Eastern Europe and Central Asia 2010. Osteoporosis and Bone Diseases. 2011;14(2):3–6 (in Russ.)].
2. Аудит состояния проблемы остеопороза в Евразии. 2020 (Электронный ресурс.) URL: http://www.osteoporoz.ru/images/stories/St/Audit_Osteop_Eurasia_2020.pdf. (дата посещения: 03.11.2023).
3. Белая Ж.Е., Белова К.Ю., Бирюкова Е.В. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 2021;24(2):4–47. [Belaya Z.E., Belova K.Yu., Biryukova E.V. et al. Federal clinical guidelines for diagnosis, treatment and prevention of osteoporosis. Osteoporosis and bone diseases. 2021;24(2):4–47 (in Russ.)]. DOI: 10.14341/osteo12930.
4. Russell R.G. Bisphosphonates: the first 40 years. Bone. 2011;49(1):2–19. DOI: 10.1016/j.bone.2011.04.022.
5. Li B., Ling Chau J.F., Wang X., Leong W.F. Bisphosphonates, specific inhibitors of osteoclast function and a class of drugs for osteoporosis therapy. J Cell Biochem. 2011;112(5):1229–1242. DOI: 10.1002/jcb.23049.
6. Ebetino F.H., Sun S., Cherian P. et al. Bisphosphonates: The role of chemistry in understanding their biological actions and structure-activity relationships, and new directions for their therapeutic use. Bone. 2022;156:116289. DOI: 10.1016/j.bone.2021.116289.
7. Viereck V., Emons G., Lauck V. et al. Bisphosphonates pamidronate and zoledronic acid stimulate osteoprotegerin production by primary human osteoblasts. Biochem Biophys Res Commun. 2002;291(3):680–686. DOI: 10.1006/bbrc.2002.6510.
8. Reinholz G.G., Getz B., Pederson L. et al. Bisphosphonates directly regulate cell proliferation, differentiation, and gene expression in human osteoblasts. Cancer Res. 2000;60(21):6001–6007. PMID: 11085520.
9. Cha M., Lee K.M., Lee J.H. Positive Effects of Bisphosphonates on Osteogenic Differentiation in Patient-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Osteoporosis. Tissue Eng Regen Med. 2018;15(4):467–475. DOI: 10.1007/s13770-018-0127-9.
10. Stone M.A., Jakoi A.M., Iorio J.A. et al. Bisphosphonate’s and intermittent parathyroid hormone’s effect on human spinal fusion: a systematic review of the literature. Asian Spine J. 2017;11:484–493. DOI: 10.4184/asj.2017.11.3.484.
11. Dunford J.E., Thompson K., Coxon F.P. et al. Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296(2):235–242. PMID: 11160603.
12. Barrett J., Worth E., Bauss F., Epstein S. Ibandronate: a clinical pharmacological and pharmacokinetic update. J Clin Pharmacol. 2004;44(9):951–965. DOI: 10.1177/0091270004267594.
13. Chesnut C.H. 3rd, Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res. 2004;19(8):1241–1249. DOI: 10.1359/JBMR.040325. Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
14. Felsenberg D., Miller P., Armbrecht G. et al. Oral ibandronate significantly reduces the risk of vertebral fractures of greater severity after 1, 2, and 3 years in postmenopausal women with osteoporosis. Bone. 2005;37(5):651–654. DOI: 10.1016/j.bone.2005.05.004.
15. Pyon E.Y. Once-monthly ibandronate for postmenopausal osteoporosis: review of a new dosing regimen. Clin Ther. 2006;28(4):475–490. DOI: 10.1016/j.clinthera.2006.04.006.
16. Harris S.T., Blumentals W.A., Miller P.D. Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):237–245. DOI: 10.1185/030079908x253717.
17. Chesnut C.H., Ettinger M.P., Miller P.D. et al. Ibandronate produces significant, similar antifracture efficacy in North American and European women: new clinical findings from BONE. Curr Med Res Opin. 2005;21(3):391–401. DOI: 10.1185/030079905X30752.
18. Hadji P., Claus V., Ziller V. et al. GRAND: the German retrospective cohort analysis on compliance and persistence and the associated risk of fractures in osteoporotic women treated with oral bisphosphonates. Osteoporos Int. 2012;23(1):223–231. DOI: 10.1007/s00198-011-1535-z.
19. Никитинская О.А., Торопцова Н.В., Насонов Е.Л. Приверженность лечению остеопороза: результаты ретроспективного когортного исследования. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):415–420. [Nikitinskaya O.A., Toroptsova N.V., Nasonov E.L. Osteoporosis treatment adherence: results from a retrospective cohort study. Rheumatology Science and Practice. 2019;57(4):415–420 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1995-4484-2019-415-420.
20. Reginster J.Y., Adami S., Lakatos P. et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis. 2006;65(5):654–661. DOI: 10.1136/ard.2005.044958.
21. Miller P.D., McClung M.R., Macovei L. et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study. J Bone Miner Res. 2005;20(8):1315–1322. DOI: 10.1359/JBMR.050313.
22. Miller P.D., Recker R.R., Reginster J.Y. et al. Efficacy of monthly oral ibandronate is sustained over 5 years: the MOBILE long-term extension study. Osteoporos Int. 2012;23(6):1747–1756. DOI: 10.1007/s00198-011-1773-0.
23. Emkey R., Delmas P.D., Bolognese M. et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate (150 mg) and once-weekly oral alendronate (70 mg): additional results from the Monthly Oral Therapy With Ibandronate For Osteoporosis Intervention (MOTION) study. Clin Ther. 2009;31(4):751–761. DOI: 10.1016/j.clinthera.2009.04.018.
24. Harris S.T., Reginster J-Y., Harley C. et al. Risk of fracture in women treated with monthly oral ibandronate or weekly bisphosphonates: the eValuation of IBandronate Efficacy (VIBE) database fracture study. Bone. 2009;44(5):758–765. DOI: 10.1016/j.bone.2009.01.002.
25. Lee D.R., Lee J. Comparison of the efficacy between once-monthly oral ibandronate and risedronate among Korean women with osteoporosis: a nationwide population-based study. Osteoporos Int. 2019;30(3):659–666. DOI: 10.1007/s00198-018-4778-0.
26. Emkey R., Koltun W., Beusterien K. et al. Patient preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO). Curr Med Res Opin. 2005;21(12):1895–1903. DOI: 10.1185/030079905X74862.
27. Hadji P., Minne H., Pfeifer M. et al. Treatment preference for monthly oral ibandronate and weekly oral alendronate in women with postmenopausal osteoporosis: A randomized, crossover study (BALTO II). Joint Bone Spine. 2008;75(3):303–310. DOI: 10.1016/j.jbspin.2007.07.011.
28. Blumentals W.A., Harris S.T., Cole R.E. et al. Risk of severe gastrointestinal events in women treated with monthly ibandronate or weekly alendronate and risedronate. Ann Pharmacother. 2009;43(4):577–585 DOI: 10.1345/aph.1L555.
29. Cooper A., Drake J., Brankin E. PERSIST Investigators. Treatment persistence with once-monthly ibandronate and patient support vs. once-weekly alendronate: results from the PERSIST study. Int J Clin Pract. 2006;60(8):896–905. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2006.01059.x.