Введение

Распространенность хронического панкреатита (ХП) в мире составляет в среднем 50 человек на 100 тыс. населения [1]. В последние десятилетия наблюдается рост числа заболевших ХП в 2 раза и значительное «омоложение» болезни. Средний возраст больных с первично поставленным диагнозом ХП составляет 39 лет, тогда как еще 30 лет назад он превышал 50 лет. Ситуация осложняется тем, что ХП значительно снижает продолжительность жизни, ее качество, а первичная инвалидизация при установлении диагноза достигает 15% [2]. Это связано с тем, что у пациентов с ХП развивается хронический болевой синдром, порой трудно поддающийся лечению. Панкреатическая боль нередко включает два компонента: воспалительный и дис-кинетический, обусловленный нарушениями моторики, связанными с наличием сопутствующих функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ФР ЖКТ), таких как функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника (СРК), дисфункция сфинктера Одди. С другой стороны, при ХП могут формироваться внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (ВН ПЖ), предопределяющая развитие нутритивной недостаточности, и инкреаторная недостаточность ПЖ, лежащая в основе появления инсулинозависимого сахарного диабета. При этом хронический болевой синдром и ВН ПЖ могут возникнуть уже на самых ранних этапах развития заболевания, когда функционально активная ткань ПЖ еще сохранена. Показано, что на этапе так называемого раннего панкреатита наблюдается гиперплазия нейроэндокринных клеток двенадцатиперстной кишки, способная негативно влиять на моторику желудка, сопровождаться постпрандиальным дистресс-синдромом и развитием относительной ВН ПЖ [3]. При этом относительная ВН ПЖ в ряде случаев верифицируется при отсутствии диагностических признаков ХП и может быть следствием ФР ЖКТ [4]. Так, нарушения моторики желчевыводящих путей мешают своевременному и полноценному поступлению желчи и ферментов в тонкую кишку, замедление моторики ЖКТ при СРК, гастро- или дуоденостазе препятствует нормальному смешиванию ферментов с пищевым химусом, в то время как быстрый транзит кишечного содержимого способствует снижению концентрации ферментов в результате их разведения [5]. Изменение моторики кишечника в межпищеварительный период индуцирует развитие синдрома избыточного бактериального роста (СИБР), что также может сопровождаться ВН ПЖ и приводить к нутритивной недостаточности [6]. С другой стороны, ВН ПЖ у пациентов с ХП ассоциируется с нарушением продукции гастроинтестинальных гормонов и, как следствие этого, изменением моторной функции ЖКТ и формированием вторичных ФР ЖКТ [7, 8]. Таким образом, при лечении пациента с ХП врач, как правило, имеет дело с несколькими симптомами заболевания, требующими соответствующего лечения: болью, диареей, СИБР, нутритивной недостаточностью, похуданием. В их развитии принимают участие многочисленные патогенетические механизмы, требующие назначения различных препаратов: панкреатина, ингибиторов протонной помпы (ИПП), спазмолитиков (тримебутин), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), парацетамола, пробиотиков, витаминов, минералов, антиоксидантов, антидепрессантов, прегабалина, опиоидов. Тем не менее на сегодняшний день нет однозначных рекомендаций, в которых указывалось бы, какое сочетание средств терапевтического лечения следует применить в каждом конкретном случае ХП. При этом информация по использованию отдельных лекарственных препаратов в терапии ХП носит противоречивый характер [9].

Целью статьи является представление существующих возможностей и перспектив терапии ХП.

Лечение панкреатогенной боли и ВН ПЖ. Сложные и нерешенные вопросы терапии

Для купирования панкреатогенной боли используются НПВП, парацетамол, ИПП, спазмолитические и ферментные препараты. При недостаточном эффекте перечисленных средств могут назначаться неселективные трициклические антидепрессанты, прегабалин, трамадол [2]. Последние исследования свидетельствуют о том, что ферментная терапия обладает невысоким потенциалом купирования панкреатической боли и с целью устранения болевого синдрома ферментные препараты не должны применяться. При этом на фоне применения панкреатина может снижаться выраженность абдоминального дискомфорта, обусловленного синдромом мальабсорбции и СРК-подобным синдромом. Если пациент испытывает облегчение болевого синдрома на фоне применения ферментной заместительной терапии, то ее следует продолжать [9]. Ферментные препараты типа панкреатина необходимы для купирования ВН ПЖ, однако их недостаточный эффект может быть связан со вторичными причинами ВН ПЖ. При этом возможны две стратегии: увеличение дозы панкреатина и добавление ИПП. Нет серьезных доказательств того, какая из них более эффективна [9].

Назначение ИПП может улучшать трофологический статус пациентов с ХП и абсолютной ВН ПЖ, получающих заместительную ферментную терапию [2]. Положительная роль ИПП в лечении пациентов с относительной ВН ПЖ, получающих заместительную ферментную терапию, не столь очевидна. Это связано с тем, что применение ИПП может усиливать проявления ВН ПЖ, способствовать развитию СИБР и диареи. В ряде случаев у пациентов с ХП на фоне лечения ИПП может замедляться моторика верхних отделов ЖКТ, что индуцирует развитие синдрома диспепсии [10]. Известно, что риск возникновения микроскопического колита у пациентов, длительно получающих ИПП, многократно возрастает [11].

Нестероидные противовоспалительные препараты являются эффективным средством лечения панкреатогенной боли. Однако их прием может осложняться развитием эрозивно-язвенных поражений ЖКТ на всем его протяжении, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, нарушением моторной функции органов пищеварительного тракта, проявляющейся синдромом диспепсии, запорами или диареей [12]. В свою очередь, НПВП способны усугублять ВН ПЖ, что связано с их ингибирующим влиянием на митоз ацинарных клеток [13]. Ухудшение экзокринной функции ПЖ у пациентов с ХП на фоне применения НПВП доказывается значительным снижением концентрации эластазы 1 в кале у этой категории пациентов [14]. Кроме того, прием НПВП может сопровождаться усилением моторной функции ЖКТ, что ассоциируется с развитием относительной ВН ПЖ [15]. Прием ИПП у пациентов, получающих лечение НПВП, может приводить к еще большему повреждению слизистой оболочки тонкой кишки путем индукции СИБР [16].

Назначение парацетамола для купирования панкреатогенной боли вызывает определенные опасения в связи с недостаточностью его обезболивающего эффекта, уменьшающегося с течением времени. Считается, что парацетамол уступает по эффективности НПВП, что обусловлено его преимущественным влиянием на воспалительный процесс в нервной ткани и, в меньшей степени, в органах пищеварения и в ПЖ. С другой стороны, использование парацетамола для купирования болевого синдрома не лишено рисков. Так, парацетамол в дозах 2 г и более в день повышает риск язвенных кровотечений в 3,6 раза. При этом применение ИПП лишь снижает риск язвенных кровотечений, но не устраняет его полностью. Было показано, что лечение парацетамолом в дозе до 3 г в день на фоне одновременного применения ИПП увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений в 1,2 раза, а при использовании парацетамола в дозе более 3 г в день риск кровотечений возрастает в 1,6 раза. При одновременном приеме НПВП и ИПП средний риск кровотечений выше, чем при лечении парацетамолом и ИПП, и составляет 2,55. Однако при сочетанном применении НПВП и парацетамола риск желудочно-кишечных кровотечений увеличивается еще больше, чем при изолированном лечении НПВП. Все это свидетельствует о том, что пациентам с высоким риском эрозивно-язвенных кровотечений с ХП необходимо назначать ИПП при приеме не только НПВП, но и парацетамола [17].

При развитии относительной ВН ПЖ эффект ферментных препаратов не имеет хорошей доказательной базы, а достижение клинического результата требует применения высоких доз панкреатина. В свою очередь, это может способствовать увеличению числа побочных эффектов лечения препаратами панкреатина (диспепсия, диарея, тошнота, фиброзирующая колопатия) [18, 19].

Антидепрессанты, прегабалин и трамадол являются эффективными средствами лечения панкреатогенной боли, но данные препараты могут вызывать зависимость и их прием часто сопровождается различными нежелательными явлениями [20–23].

Перспективы применения тримебутина для лечения ХП

С учетом вклада ФР ЖКТ, сопутствующих ХП, и висцеральной гиперчувствительности в формирование абдоминального болевого синдрома и ВН ПЖ возможности применения спазмолитической терапии в лечении ХП представляются недооцененными. Так, в случаях, когда панкреатическая боль возникает вследствие повышения давления в главном панкреатическом протоке ПЖ, а у пациента отсутствуют показания к эндоскопическому или хирургическому лечению, спазмолитические препараты являются средствами выбора [24]. Тримебутин (Тримедат®) — единственный препарат, который гармонизирует моторику на всем протяжении ЖКТ, включая желчевыводящие пути, действуя как прокинетик или как спазмолитик — в зависимости от исходного типа нарушения моторики. Гармонизация моторно-тонической функции на всем протяжении ЖКТ и желчных путей происходит в результате примерно равнозначного выделения как возбуждающих, так и тормозных медиаторов в энтеральной нервной системе под действием тримебутина. Результирующее действие такого влияния будет зависеть от исходной экспрессии и соотношения этих медиаторов и окажется модулирующим: спазмолитическим — при исходном преобладании возбуждающих стимулов и прокинетическим — при исходном преобладании тормозных [25]. Исследование [26] показало, что добавление тримебутина к стандартной терапии приводило к более быстрому и выраженному регрессу абдоминальной боли и диспептического синдрома у пациентов с ХП.

Спазмолитическая терапия тримебутином, согласно положениям Римского консенсуса IV, может быть рекомендована для лечения дисфункции сфинктера Одди, лежащей в основе развития рецидивирующего панкреатита. Убедительно доказано, что лечение тримебутином позволило избежать сфинктеротомии у 77% пациентов [27]. Применение тримебутина в терапии ХП, а также при наличии сопутствующих ФР ЖКТ и желчных путей тем более оправдано в свете недавно проведенных исследований, свидетельствующих о мультитаргетном действии препарата: противовоспалительном, антимикробном, регенераторном в отношении нервной и эпителиальной ткани. Доказывается, что тримебутин реализует свой противовоспалительный эффект, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1, 6, 23, фактор нек-роза опухоли α) и ядерного фактора NF-κB [28–30]. Было показано, что тримебутин способен нормализовать уровень панкреатической эластазы и вазоинтестинального пептида, что может быть использовано для терапии ХП, сопровождающегося вторичными кишечными расстройствами, или для лечения относительной ВН ПЖ, связанной со вторично развившимися ФР ЖКТ [31]. Предполагается, что такой эффект тримебутина обусловлен его модулирующим влиянием на диффузную эндокринную систему, кишечную микробиоту и моторику ЖКТ [26, 32]. СИБР может лежать в основе развития относительной ВН ПЖ [33]. Получены данные, что тримебутин способен подавлять жизнедеятельность различных штаммов S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, E. faecalis [34]. Однако механизм антимикробного эффекта тримебутина остается неизвестным. В исследовании травмы спинного мозга у мышей выявлено, что применение тримебутина приводило к уменьшению глиального рубца и усилению спраутинга аксонов и способствовало восстановлению подвижности [35]. Данный эффект тримебутина все еще нуждается в дополнительном изучении, однако он может быть весьма полезным для терапии пациентов с ХП, учитывая нейропатический генез боли у данной категории больных [36].

Приведенные выше данные подтверждают мультитаргетное (мультимодальное) действие тримебутина и позволяют рассматривать его в лечении ХП, сопровождающегося как панкреатогенной болью, так и ВН ПЖ, а также в качестве препарата выбора при наличии сопутствующих ФР ЖКТ, включая дисфункцию сфинктера Одди. При этом успешное лечение тримебутином болевого синдрома при ХП может объясняться не только его действием на соответствующие рецепторы энкефалинергической системы ЖКТ, нормализацией работы сфинктера Одди, но и нейрорегенераторным и противовоспалительным эффектом препарата [37]. Представляется перспективным применение тримебутина (Тримедат^®) в составе комплексного лечения ВН ПЖ в дополнение к терапии панкреатином и ИПП в качестве препарата, способного оптимизировать моторную функцию ЖКТ и улучшать показатели кишечной микробиоты.

Для комплексной терапии панкреатогенной боли может рекомендоваться назначение пролонгированной формы тримебутина — тримебутина малеата (Тримедат Форте^®) с целью повышения приверженности пациентов лечению. Препарат в таблетках по 300 мг назначается 2 р/сут в течение 4 нед. Далее, по показаниям, может быть рекомендована поддерживающая терапия тримебутином (Тримедат^®) [38–40]. Пациентам могут назначаться длительные курсы терапии тримебутином, что обусловлено высокой без-опасностью препарата. Количество нежелательных явлений при приеме тримебутина в терапевтических дозах не превышает таковые у пациентов, получающих плацебо [41].

Разрабатываемые направления терапии ХП и альтернативные средства лечения ХП

В настоящее время представлены обнадеживающие результаты использования берберина — природного изохинолинового алкалоида, экстрагированного из корней и корневищ различных растений семейства Berberidaceae, в терапии ХП. Показано, что данный препарат блокирует рекрутирование и инфильтрацию макрофагами ткани ПЖ и активирует аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу, что ингибирует воспаление и уменьшает выраженность фиброза [42]. Он также обладает антиканцерогенным эффектом, что может найти применение при ХП [43]. Проведены исследования, подтверждающие эффективность антиоксидантов (полифенолов) в терапии панкреатогенной боли и профилактике рака ПЖ [44]. У 40% пациентов с панкреатогенной болью отмечается клинически выраженный тревожно-депрессивный синдром, что заставляет искать новые пути лечения этого состояния. В настоящее время, кроме хорошо зарекомендовавших себя трициклических антидепрессантов, в терапии болевого синдрома у пациентов с ХП предлагается использовать когнитивно-поведенческую терапию. На стадии исследования находятся возможности применения амидов жирных кислот (пальмитоилэтаноламид, анандамид), обладающих каннабиноидоподобным эффектом в терапии боли при ХП [45]. Как альтернатива опиоидам в терапии боли у пациентов с ХП может быть использован кетамин [46].

Заключение

Лечение ХП представляет трудную задачу, что связано с большим количеством симптомов заболевания, их рефрактерностью к имеющимся методам лечения, частыми осложнениями. Порой только назначение больному с ХП трех — пяти или даже большего числа препаратов способно значимо повысить качество жизни. С другой стороны, полипрагмазия увеличивает риск появления побочных эффектов лечения, неся с собой существенные риски. Ключевыми препаратами для лечения боли являются парацетамол, НПВП, антидепрессанты. Однако этот список не будет полным без спазмолитической терапии тримебутином (Тримедат^®), так как одним из компонентов панкреатогенной боли и рецидивирования ХП является дисфункция сфинктера Одди и другие ФР ЖКТ, нормализующиеся под воздействием препарата. Кроме того, тримебутин за счет воздействия на энкефалинергическую систему снижает висцеральную чувствительность [37], которая часто бывает повышенной у пациентов с хроническим болевым синдромом. Последние исследования доказывают, что тримебутин обладает противовоспалительным и нейропротективном эффектом, что также может способствовать купированию боли при панкреатите, учитывая нейропатический характер болевого синдрома [28, 29]. Терапия ВН ПЖ требует назначения панкреатина, ИПП. Однако частое сочетание у пациентов с ХП абсолютной и относительной ВН ПЖ или даже наличие только изолированной относительной ВН ПЖ делает терапию панкреатином недостаточно эффективной. А лечение ИПП в ряде случаев может приводить к моторным нарушениям ЖКТ, развитию СИБР и, напротив, усугублять проявления относительной ВН ПЖ. В связи с этим оптимизация терапии ВН ПЖ может также потребовать назначения тримебутина. Это тем более важно, что без нормализации моторики ЖКТ порой невозможно устранить относительную ВН ПЖ. Современные исследования, свидетельствующие о противовоспалительном эффекте и антибактериальной активности тримебутина, а также его положительном влиянии на структуру и функцию диффузной эндокринной системы ЖКТ, создают предпосылки для расширения показаний к назначению данного препарата [26, 34].